Химия и науки о материалах
5 мин.

Как улучшить выход стрихнина в 7000 раз: за что присудили химическую «нобелевку» в 2021 году

Бенджамин Лист и Дэвид Макмиллан в представлении художника Нобелевского комитета

Бенджамин Лист и Дэвид Макмиллан в представлении художника Нобелевского комитета

Nobelprize.org

Как научиться эффективно синтезировать стрихнин, как заставить одну аминокислоту делать то, что делает большой фермент и как не ждать своей премии до 90-летия. О нобелевской премии по химии 2021 года рассказывает наш материал.

Сегодня в Стокгольме были объявлены лауреаты Нобелевской премии по химии. По решению Нобелевского комитета, премию в юбилейный год получат Бенджамин Лист и Дэвид Макмиллан за развитие асимметрического органокатализа. Нужно сказать, что лауреаты весьма молоды - особенно по сравнению с двумя 90-летними лауреатами по физике. Они тоже ровесники, но оба родились в 1968 году, через 37 лет после партриархов климатологии. И, к слову, свои первые ключевые работы, за которые удостоились своей премии, тоже опубликовали в один год – 2000-й.

Как это часто бывает, в этом году прогнозы на премию по химии не оправдались: Clarivate Analytics предсказывала премию за химию свободных радикалов, вычислительную химию и реакцию полимеризации с переносом атома.

Нобелевский комитет удивил в этом году и еще одним. Не так часто в последние десятилетия премию присуждают за собственно, химию – безо всякой примеси молекулярной биологии. Так что же такого особенного сделали Лист и Макмиллан и что такое органокатализ (к слову, сам термин придумал именно Макмиллан).

Для начала вспомним, что катализаторами называются вещества, повышающие скорость, выход (процент реально синтезированного вещества, которое требовалось, если считать за 100% теоретическое количество) или селективность реакции (например, если в ходе ее получаются изомеры, то катализатор повышает выход одного из них). Вспомним также, что практически весь XIX и XX век катализаторами в химии чаще всего были металлы или их соединения. Неорганика, в общем (хотя первые намеки на то, что маленькие органические молекулы могут быть катализаторами появились еще в 1928 году, а демонстрация того, что аминокислоты катализируют альдольную конденсацию была проведена в 1931 году). Тем не менее, в живых системах катализаторами работают гигантские органические молекулы - ферменты.

Кроме того, нам нужно вспомнить, что многие органические молекулы имеют еще и стереоизомерию: порядок соединения атомов одинаковый, а пространственное расположение – разное. Таковы, например, цис- и транс- изомеры при двойной связи или оптические изомеры, когда молекула оказывается несовместимой со своим зеркальным отражением (как левая и правая рука).

Цис- и транс- изомеры бутена-2

Цис- и транс- изомеры бутена-2

Ну а теперь перейдем к работам лауреатов. Бенджамин Лист работал в Институте Скриппс с антителами. Но не для борьбы с бактериями. Американские химики приспособили антитела не прикрепляться к вирусам или бактериям, а катализировать реакции.

Вот как описывает прозрение Листа текст Нобелевского комитета:

«Во время своей работы с каталитическими антителами Бенджамин Лист начал задумываться о том, как на самом деле работают ферменты. Обычно это огромные молекулы, состоящие из сотен аминокислот. В дополнение к этим аминокислотам значительная доля ферментов также содержит металлы, которые помогают управлять химическими процессами. Но – и в этом весь смысл – многие ферменты катализируют химические реакции без помощи металлов. Вместо этого реакции управляются одной или несколькими отдельными аминокислотами в ферменте. Нестандартный вопрос Бенджамина Листа заключался в следующем: должны ли аминокислоты обязательно быть частью фермента, чтобы катализировать химическую реакцию? Или одна аминокислота (или другие подобные простые молекулы) может сама выполнять ту же работу?»

Ферменты и аминокислоты

Ферменты и аминокислоты

Nobelprize.org

Лист знал, что аминокислоту пролин очень давно (минимум – с 1970-х годов) пытались приспособить для работы в качестве катализатора, однако, судя по всему, ничего стабильного не получилось. Он попробовал снова.

Ученый попробовал катализировать пролином открытую еще в 1872 году Шарлем Вюрцем и нашим Александром Бородиным реакцию альдольной конденсации. И… все получилось!

Пример альдольной конденсации

Пример альдольной конденсации

Лист понимал, какой огромный потенциал может иметь пролин как катализатор. По сравнению с металлами и ферментами, пролин - это «инструмент мечты» для химиков. Это очень простая, дешевая и экологически чистая молекула. Путь к органическому катализу был открыт

«Это давно ожидаемая премия. Органокатализ сам по себе открыт, можно сказать, природой и происходит каждую секунду в каждой клетке. Заслуга лауреатов в том, что они перенесли этот подход из клеток в колбы и заодно существенно упростили участвующие молекулы. Оказалось, что самые простые строительные блоки природы - аминокислоты - могут выступать в качестве катализаторов», - так прокомментировал решение Нобелевского комитета Дмитрий Перекалин, доктор химических наук, заведующий лабораторией ИНЭОС РАН, который тоже занимается асимметрическим катализом – но только с использованием металлов.

Но вернемся к нашим лауреатам. В то же время над теми же вещами работал и Дэвид Макмиллан. Он тоже решил заменить металлы в катализе органическими молекулами. Из собственного понимания органической химии, Макмиллан решил поэкспериментировать с интересными молекулами, которые называются иминий-ионами (положительно заряженные органические ионы с зарядом на атоме азота).

В качестве тестовой реакции Макмиллан выбрал легендарную органическую реакцию циклоприсоединения, реакцию Дильса-Альдера, в которой из молекулы с двумя двойными связями и молекулы с одной двойной или тройной связью получается шестичленное кольцо. Некогда именно за эту реакцию Отто Дильс и Курт Альдер получили свою «нобелевку» по химии. И у Макмиллана все получилось! Более того, оказалось, что органокатализ (термин, который предложил сам Макмиллан) прекрасно работает и для получения одного оптического изомера. Иногда выход составлял до 90% конкретного изомера!

Иминиевый катализатор Макмиллана (справа)

Иминиевый катализатор Макмиллана (справа)

Nobelprize.org

Метод Листа и Макмиллана взорвал органический синтез. Многие сложные природные соединения стало синтезировать гораздо, гораздо проще и с гораздо большими выходами. Вот вам пример: чтобы синтезировать стрихнин направленным синтезом в 1952 году, химикам потребовалось 29 стадий, а выход продукта составил… 0,0009 процента! В 2011 году с использованием асимметричного органокатализа синтез занял всего дюжину стадий (поверьте, для такой сложной молекулы, как стрихнин, 12 стадий – это «всего», а не «целых»), а выход оказался в 7000 раз больше метода 1952 года.

Именно поэтому Лист и Макмиллан давно считались органиками кандидатами на Нобелевскую премию. Что же, хорошо, что этим сравнительно молодым ученым не пришлось ждать премии до своего 90-летия.