Как улучшить выход стрихнина в 7000 раз: за что присудили химическую «нобелевку» в 2021 году

Сегодня в Стокгольме были объявлены лауреаты Нобелевской премии по химии. По решению Нобелевского комитета, премию в юбилейный год получат Бенджамин Лист и Дэвид Макмиллан за развитие асимметрического органокатализа. Нужно сказать, что лауреаты весьма молоды - особенно по сравнению с двумя 90-летними лауреатами по физике. Они тоже ровесники, но оба родились в 1968 году, через 37 лет после партриархов климатологии. И, к слову, свои первые ключевые работы, за которые удостоились своей премии, тоже опубликовали в один год – 2000-й.

Как это часто бывает, в этом году прогнозы на премию по химии не оправдались: Clarivate Analytics предсказывала премию за химию свободных радикалов, вычислительную химию и реакцию полимеризации с переносом атома.

Нобелевский комитет удивил в этом году и еще одним. Не так часто в последние десятилетия премию присуждают за собственно, химию – безо всякой примеси молекулярной биологии. Так что же такого особенного сделали Лист и Макмиллан и что такое органокатализ (к слову, сам термин придумал именно Макмиллан).

Для начала вспомним, что катализаторами называются вещества, повышающие скорость, выход (процент реально синтезированного вещества, которое требовалось, если считать за 100% теоретическое количество) или селективность реакции (например, если в ходе ее получаются изомеры, то катализатор повышает выход одного из них). Вспомним также, что практически весь XIX и XX век катализаторами в химии чаще всего были металлы или их соединения. Неорганика, в общем (хотя первые намеки на то, что маленькие органические молекулы могут быть катализаторами появились еще в 1928 году, а демонстрация того, что аминокислоты катализируют альдольную конденсацию была проведена в 1931 году). Тем не менее, в живых системах катализаторами работают гигантские органические молекулы - ферменты.

Кроме того, нам нужно вспомнить, что многие органические молекулы имеют еще и стереоизомерию: порядок соединения атомов одинаковый, а пространственное расположение – разное. Таковы, например, цис- и транс- изомеры при двойной связи или оптические изомеры, когда молекула оказывается несовместимой со своим зеркальным отражением (как левая и правая рука).

Ну а теперь перейдем к работам лауреатов. Бенджамин Лист работал в Институте Скриппс с антителами. Но не для борьбы с бактериями. Американские химики приспособили антитела не прикрепляться к вирусам или бактериям, а катализировать реакции.

Вот как описывает прозрение Листа текст Нобелевского комитета:

«Во время своей работы с каталитическими антителами Бенджамин Лист начал задумываться о том, как на самом деле работают ферменты. Обычно это огромные молекулы, состоящие из сотен аминокислот. В дополнение к этим аминокислотам значительная доля ферментов также содержит металлы, которые помогают управлять химическими процессами. Но – и в этом весь смысл – многие ферменты катализируют химические реакции без помощи металлов. Вместо этого реакции управляются одной или несколькими отдельными аминокислотами в ферменте. Нестандартный вопрос Бенджамина Листа заключался в следующем: должны ли аминокислоты обязательно быть частью фермента, чтобы катализировать химическую реакцию? Или одна аминокислота (или другие подобные простые молекулы) может сама выполнять ту же работу?»

Лист знал, что аминокислоту пролин очень давно (минимум – с 1970-х годов) пытались приспособить для работы в качестве катализатора, однако, судя по всему, ничего стабильного не получилось. Он попробовал снова.

Ученый попробовал катализировать пролином открытую еще в 1872 году Шарлем Вюрцем и нашим Александром Бородиным реакцию альдольной конденсации. И… все получилось!

Лист понимал, какой огромный потенциал может иметь пролин как катализатор. По сравнению с металлами и ферментами, пролин - это «инструмент мечты» для химиков. Это очень простая, дешевая и экологически чистая молекула. Путь к органическому катализу был открыт

«Это давно ожидаемая премия. Органокатализ сам по себе открыт, можно сказать, природой и происходит каждую секунду в каждой клетке. Заслуга лауреатов в том, что они перенесли этот подход из клеток в колбы и заодно существенно упростили участвующие молекулы. Оказалось, что самые простые строительные блоки природы - аминокислоты - могут выступать в качестве катализаторов», - так прокомментировал решение Нобелевского комитета Дмитрий Перекалин, доктор химических наук, заведующий лабораторией ИНЭОС РАН, который тоже занимается асимметрическим катализом – но только с использованием металлов.

Но вернемся к нашим лауреатам. В то же время над теми же вещами работал и Дэвид Макмиллан. Он тоже решил заменить металлы в катализе органическими молекулами. Из собственного понимания органической химии, Макмиллан решил поэкспериментировать с интересными молекулами, которые называются иминий-ионами (положительно заряженные органические ионы с зарядом на атоме азота).

В качестве тестовой реакции Макмиллан выбрал легендарную органическую реакцию циклоприсоединения, реакцию Дильса-Альдера, в которой из молекулы с двумя двойными связями и молекулы с одной двойной или тройной связью получается шестичленное кольцо. Некогда именно за эту реакцию Отто Дильс и Курт Альдер получили свою «нобелевку» по химии. И у Макмиллана все получилось! Более того, оказалось, что органокатализ (термин, который предложил сам Макмиллан) прекрасно работает и для получения одного оптического изомера. Иногда выход составлял до 90% конкретного изомера!

Метод Листа и Макмиллана взорвал органический синтез. Многие сложные природные соединения стало синтезировать гораздо, гораздо проще и с гораздо большими выходами. Вот вам пример: чтобы синтезировать стрихнин направленным синтезом в 1952 году, химикам потребовалось 29 стадий, а выход продукта составил… 0,0009 процента! В 2011 году с использованием асимметричного органокатализа синтез занял всего дюжину стадий (поверьте, для такой сложной молекулы, как стрихнин, 12 стадий – это «всего», а не «целых»), а выход оказался в 7000 раз больше метода 1952 года.

Именно поэтому Лист и Макмиллан давно считались органиками кандидатами на Нобелевскую премию. Что же, хорошо, что этим сравнительно молодым ученым не пришлось ждать премии до своего 90-летия.