12 месяцев. Гемофилия. Часть первая: спасти наследников королевы Виктории

Её Величество Виктория, Божьей милостью королева Соединённого Королевства Великобритании и Ирландии, защитница Веры, императрица Индии Виктория правила Британской империей последнюю четверть XIX века. Ее сын – принц Лепольд прожил всего 30 лет и умер, по-видимому, от кровоизлияния в головной мозг после падения. Его сестры – Алиса и Беатрис были носительницами гена опасной болезни и в результате браков между королевскими домами Европы распространили семейную мутацию. Так, будущая королева Испании Виктория Евгения потеряла обоих своих сыновей в результате развившихся у них внутренних кровотечений. Внучка королевы Виктории – Аликс передала мутацию своему сыну – цесаревичу Алексею Романову, страдавшему от многочисленных кровоизлияний вплоть до своей гибели.

Нередко в современном историческим дискурсе можно встретить такую ситуационную модель: а можно было бы спасти ту или иную историческую фигуру современными способами лечения? Зададимся и мы вопросом – можно ли было спасти царственных наследников сегодня? Чтобы ответить на этот вопрос нам предстоит провести экскурс в историю изучения этого грозного заболевания – гемофилии.

Сегодняшняя медицина определяет гемофилию как наследственное заболевание крови, возникающее в результате нехватки различных факторов её свёртывания.

В плазме крови имеется группа веществ, отвечающих за остановку кровотечения, так называемые «факторы свёртывания крови», которые принято обозначать римскими цифрами. К ним относятся белки, ионы кальция и некоторые низкомолекулярные вещества. Именно эти маленькие герои стоят на страже остановки кровотечения, если мы поранились!

Гемофилия характеризуется отсутствием одного из таких факторов, а именно: гемофилия типа А — дефицит VIII фактора свёртывания крови, гемофилия типа В (она же болезнь Кристмаса) – утрата IX фактора и гемофилия типа С (она же болезнь Розенталя) обусловлена недостатком XI фактора свёртывания крови.

Изучить краткую историю исследования этого заболевания вы можете в нашем видео.

Здесь же мы расскажем вам о его сути, причинах, клинических проявлениях и методах лечения.

Для начала необходимо разобраться в том, почему человеку может быть поставлен диагноз «гемофилия». Дело в том, что описываемое заболевание передаётся по наследству. Как гемофилия А, так и гемофилия В связаны с половой Х-хромосомой. Это расстройство является рецессивным, т.е. проявляемым не во всех поколениях. Со знанием того, что у отца половые хромосомы – это X и Y, а у матери — X и X, для полного понимания происходящего предлагаем следующие схемы наследования гемофилии (рис. 1 — 3).

Наиболее частый случай наследования заболевания возникает при ситуации, когда отец полностью здоров по признаку гемофилии (ХУ), а мать в своём генотипе (ХХ) имеет одну «поломанную» Х хромосому. На первой схеме мы с вами видим, как эта выделенная хромосома в зависимости от второй, полученной от отца, может себя проявить. Так, если она встретит Y хромосому, то у родившегося мальчика однозначно проявится гемофилия (ХУ), ведь у него не будет другой «правильной» доминантной Х хромосомы. А если такая «поломанная» Х хромосома встретит «здоровую», то родившаяся девочка станет, как и её мать, лишь носителем гемофилии (ХХ), однако её саму эта болезнь, скорее всего, минует. В остальных же случаях как мальчики, так и девочки имеют шансы родиться полностью здоровыми.

На втором рисунке разобрана ситуация, при которой отец болен гемофилией (ХУ), в то время как мать не является носителем данного заболевания, она полностью здорова по этому критерию (ХХ). В таком случае поколению их детей именно отец может отдать «поломанную» хромосому. Следует отметить, что выделенная Х-хромосома отца в любом случае встретит «здоровую» хромосому от матери, именно поэтому в такой семье не будет больных детей. Ни у одного родившегося сына гемофилии не будет (ХУ), но вот дочери в любом случае станут носителями этого заболевания (ХХ).

Однако, если смоделировать ситуацию, при которой больной отец (ХУ) и мать-носитель гемофилии (ХХ) решат иметь детей (рис. 3), то мы, несмотря на редкость такой ситуации, можем получить неутешительный итог: сильно поднимается шанс на встречу двух «поломанных» хромосом от обоих родителей, в результате чего больными могут стать как мальчики, так и девочки с 50% вероятностью. Однако, если посчастливиться, ребенок возьмёт только «самое хорошее» от родителей, в результате чего родившийся мальчик будет полностью здоров (ХУ). А вот родившаяся в такой семье девочка, получившая одну «здоровую» и одну «поломанную» Х хромосомы от родителей (ХХ), максимум будет переносчиком болезни. К сожалению, полностью здоровым девочкам в такой семье не родиться.

Гемофилия типа С (болезнь Розенталя) стоит особняком от двух других. Всё дело в том, что этот вид заболевания хоть и передаётся также по наследству, но связан не с половой Х-хромосомой, а с так называемой «клеткой тела» — аутосомой. Этот вид гемофилии является редкой формой болезни, поражающей в равной степени оба пола. Всё зависит от наследования генов родителей. Если они оба были носителями «поломанного» гена, то вероятность рождения больного ребёнка 25%, если оба родителя болели – 100%, если один из них болел, а другой нет, то 0%, а если один болел, а другой был носителем, то 50% (рис. 4).

Для разбора клинической картины заболевания обратимся к истории последнего официального наследника престола Российской Империи цесаревича Алексея Николаевича Романова. Единственный сын Николая II и Александры Фёдоровны (Аликс) по линии матери унаследовал гемофилию. Заболевание стало очевидным, когда у младенца, не достигшего и двухмесячного возраста, началось тяжёлое кровотечение из остатка пупочного канатика.

В дальнейшем, каждый ушиб, в результате которого происходил разрыв какого-нибудь даже самого маленького внутреннего кровеносного сосуда (что у обычного человека закончилось бы обычным «синяком»), вызывал внутреннее не останавливающееся кровотечение. Кровь проникала в окружающие ткани, образовывалась гематома, размеры которой достигали того, что кожа утрачивала эластичность и не могла больше растягиваться. Сформировавшееся давление замедляло кровообращение, в результате чего начиналось образование тромба. И только после этого гематома постепенно рассасывалась.

Порезы или царапины на поверхности тела не представляли опасности — на них накладывали тугую повязку, которая сдавливала кровеносный сосуд и давала возможность повреждению заживать без гематомы. Однако кровотечения изо рта или носа остановить было труднее. Так, однажды царевич чуть не умер от носового кровотечения, хотя не испытывал при этом никакой боли. Падения приводили к кровоизлияниям в суставы. Повышение давления в замкнутом суставной капсуле быстро оказывало влияние на расположенные внутри нервы и приводило к нестерпимым болям, не говоря уже о том, что кровь «блокировала» движения в суставах.

Гемофилии А и В по тяжести течения делятся на лёгкую, среднюю и тяжёлую. Для первой характерно развитие небольшого геморрагического синдрома (склонность к кровотечениям) вследствие значительных травм или во время хирургического лечения, для второй – возникновение кровоизлияния, как правило, в крупные суставы (коленный, локтевой, голеностопный), развитие забрюшинных гематом, гематурии вследствие повреждения слизистых оболочек, для третьей, самой тяжёлой, характерно появление геморрагического синдрома уже на первых годах жизни ребёнка, с начала активного периода, когда он может неосознанно ушибиться, а также неустанные повторяющиеся кровоизлияния в суставы и мышцы. Для гемофилии С в отличии от двух других форм не характерно развитие спонтанных кровотечений, а также кровоизлияний в суставы. Как правило, эти состояния возникают после серьёзных полостных операций или травм. В редких случаях у женщин на фоне нехватки FXIможет появляться сильное менструальное кровотечение.

Что же делать, если человек страдает гемофилией? К счастью, со времён цесаревича Алексея прошло много лет, и отныне гемофилия это уже не заболевание, которое может лечиться лишь упражнениями, массажем и нашептываниями таинственных старцев самое время поговорить об эффективных методах лечения.

70 лет человечество подбирало ключи к борьбе с этим заболеванием. Основой терапии является повышение концентрации недостающего фактора в такой степени, чтобы остановить спонтанные и травматические кровотечения или покрыть хирургическое вмешательство.

Основой терапии гемофилии, как уже было сказано, является «вливание» дефицитного фактора свертывания крови для достижения его необходимого уровня и прекращения или предотвращения кровотечения. Везде, где это возможно, следует заменять только дефицитный фактор, чтобы избежать введения ненужных белков, включая агенты, которые могут иметь нежелательные проблемы. Существуют два основных подхода к заместительной терапии для лечения гемофилии: профилактика для предотвращения кровотечений и терапия «по требованию» для лечения, когда это необходимо.

Долгое время в основу терапии входило лишь использование свежезамороженной плазмы (СЗП), но этот метод не всегда оказывался эффективен из-за неспособности адекватно обеспечивать гемостаз. Помимо того, качество СЗП во многом зависело и от донора. Так, почти целое поколение больных гемофилией, которым проводилась заместительная терапия, в 1970-х стали ВИЧ-инфицированными и умерли от СПИДа до того, как были разработаны высокоэффективные антиретровирусные методы лечения.

В течение последних нескольких лет неуклонно продвигалась разработка очищенных вирус-инактивированных препаратов из донорской плазмы человека. И, в связи с этим, стандартная помощь тяжелобольным пациентам с гемофилией в развитых странах в настоящее время состоит из домашней профилактики с использованием безопасных концентратов, предназначенных для поддержания уровня фактора выше 1% от нормы. Это компромисс, основанный на затратах и практических соображениях, который уменьшает, но не устраняет кровотечение. При использовании концентратов факторов для лечения гемофилии, ученые столкнулись с выработкой организмом ингибиторов – антител, нейтрализующих экзогенные (т.е. полученные извне) факторы свёртывания крови. Это осложнение развивается примерно у 30% лиц с тяжелым дефицитом FVIII и FXI, а также примерно у 10% лиц с тяжелым дефицитом FIX.

Надежду на полное спасение дает современная генная терапия. Этот способ может помочь образовывать клеткам организма пациентов непрерывной эндогенной (т.е. изнутри) VIII или IX фактора. Разработка генной терапии стала возможна после того, как в 80-е годы были клонированы гены, ответственные за синтез дефицитных факторов свертывания при гемофилии А и В. Первые клинические исследования начались в 2011 г. В экспериментальном лечении используют не вызывающий заболеваний модифицированный аденоассоциированный вирус (AAV) для введения копии гена, формирующего фактор свертывания крови, который отсутствует у пациентов. После лечения вирусом клетки печени пациентов сами начинают вырабатывать собственный недостающий фактор.

Всё началось с удачного лечения болезни Кристмаса. Были проведены исследования, в ходе которых шести добровольцам с тяжёлой формой гемофилии В (активность FIX <1% от нормальных значений) ввели внутривенно в периферическую вену AAV на основе серотипа 8 (AAV8), вектора, кодирующего ген фактора IX (FIX). Участники исследования были включены последовательно в одну из трех когорт (учитывая высокую, промежуточную или низкую дозу вектора), с двумя участниками в каждой группе. Вектор вводили без иммуносупрессивной терапии, и участники наблюдались в течение 6-16 месяцев. В результате количество FIX поднялось с 0 на уровень от 2 до 11% от нормальной величины.

Длительная череда клинических исследований, десятки компаний-разработчиков и сотни ученых и врачей сосредоточили свои усилия для победы над болезнью. Прошлый – 2022 год стал не просто важным, а значимым, поворотным для всех больных гемофилией. В мире было принято решение разрешить к клиническому применению два (!) генных препарата, направленных на лечение пациентов с этим недугом.

Наличие убедительных доказательств длительной экспрессии FVIII и FIX на терапевтических уровнях, приводящих к уменьшению кровоточащего диатеза после AAV-опосредованного переноса генов, является важным шагом на пути развития лечебной генной терапии. Несколько препятствий все еще остаётся, но эта область развивается быстрыми шагами, повышая перспективы лицензирования генной терапии гемофилии. Такой продукт изменил бы парадигму лечения пациентов с тяжелой формой гемофилии и способствовал бы развитию генной терапии других моногенетических расстройств, особенно тех, которые имеют ограниченные или отсутствующие варианты лечения.

Препарат Роктавиан, производимый компанией BioMarin Pharmaceutical, содержит терапевтический ген фактора VIII в AAV 5-го серотипа для внутривенного введения. После введения вирус проникает в клетки печени – гепатоциты и запускает в них производство недостающего фактора свертывания. Препарат разрешён для применения в Европе.

Гемгеникс – генный препарат для лечения пациентов с гемофилией В. В его основе тот же инактивированный AAV5 несущий терапевтический ген фактора IX.

Клинические исследования аналогичных препаратов российского производства начались и в нашей стране. А это значит, что надежда на радикальное спасение есть теперь и у наших пациентов, а не только прямых потомков королевы Виктории.

Текст: Максим Лаушкин и Роман Деев

Литература:

https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2113708?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6855101/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6855101/

https://rg.ru/2023/02/21/v-rossii-provedut-klinicheskie-issledovaniia-innovacionnogo-preparata-dlia-lecheniia-gemofilii-v.html

https://ashpublications.org/hematology/article/2022/1/569/493523/Gene-therapy-for-hemophilia

https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2113708?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6855101/

https://rg.ru/2023/02/21/v-rossii-provedut-klinicheskie-issledovaniia-innovacionnogo-preparata-dlia-lecheniia-gemofilii-v.html

https://ashpublications.org/hematology/article/2022/1/569/493523/Gene-therapy-for-hemophilia