16:53, 25 мая 2018

Антибиотики вызывают судороги неясным способом

Антибиотики вызывают судороги неясным способом

© GrandeDuc/Getty Images

Ученые из Санкт-Петербурга исследовали воздействие широко применяемых в больницах цефалоспориновых антибиотиков на деятельность мозга. Им удалось опровергнуть предположения о причинах побочных эффектов у пациентов, например, эпилептических припадков. Исследование, результаты которого опубликованы в журнале Biochemical and Biophysical Research Communications, поддержано грантом Российского научного фонда (РНФ).

Среди антибактериальных препаратов одно из ведущих положений занимают антибиотики цефалоспоринового ряда. Они воздействуют на широкий спектр бактерий и легко проникают в ткани, поэтому в больницах довольно часто их используют, однако иногда могут вызывать эпилептические судороги у пациентов. Подобные судороги — достаточно распространенное явление, на которое приходится около половины от всех возможных побочных эффектов цефалоспоринов. Сейчас врачи не могут эффективно прогнозировать их возникновение, а арсенал методов борьбы с ними ограничен. Однако даже один эпилептический припадок может привести к очень серьезным долговременным последствиям, вплоть до того, что у пациента могут развиться регулярные неспровоцированные спонтанные приступы — эпилепсия как таковой.

Нейроны головного мозга непрерывно получают различные входные сигналы, которые в первом приближении можно разделить на два основных типа: возбуждающие и тормозные. Преобладание возбуждающих сигналов может привести к тому, что нейрон начнет генерировать собственные потенциалы действия и сможет передать свой сигнал другим нервным клеткам. Тормозные входные сигналы производят обратный эффект: они снижают вероятность того, что нейрон начнет передавать свои сигналы другим.

При эпилептическом приступе, как правило, нейроны головного мозга получают много возбуждающих сигналов, но мало тормозных. Тормозной сигнал в головном мозге передается с помощью гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), которая при действии на нейрон связывается с его ГАМКа-рецепторами. Некоторые химические вещества способны связываться с ГАМКа-рецепторами нейронов и мешать их нормальной работе. Они либо не дают ГАМК связываться с рецептором, либо препятствуют возникновению тормозного входного сигнала после связывания рецептора с ГАМК. Попав в нервную систему, такие вещества могут спровоцировать эпилептические судороги. Подобным свойством обладают некоторые лекарственные препараты, например, цефалоспориновые антибиотики. Предполагалось, что именно по этой причине применение цефалоспоринов довольно часто провоцирует судороги у пациентов, которым назначаются эти препараты.

«В нашей работе мы исследовали способность цефалоспориновых антибиотиков мешать нормальной работе ГАМКа-рецепторов в головном мозге и провоцировать эпилептические судороги в условиях in vitro, — рассказывает один из авторов исследования Дмитрий Амахин из Института эволюционной физиологии и биохимии имени И.М. Сеченова РАН. — Для исследования мы взяли два наиболее часто применяемых цефалоспориновых антибиотика: цефепим и цефтриаксон. Мы изготовили тонкие срезы мозга крысы и проанализировали, как изменяются получаемые нейронами тормозные сигналы под действием выбранных цефалоспоринов. Известно, что при определенных условиях даже в тонком срезе головного мозга можно спровоцировать активность, напоминающую эпилептическую. Мы использовали эту особенность для того, чтобы исследовать проэпилептический эффект цефалоспоринов».

Одна из методик, которая применялась в ходе исследования. Для проведения экспериментов изготавливались тонкие срезы головного мозга крыс, содержащие энторинальную кору и гиппокамп (схема среза приведена сверху). В срез устанавливались тонкие электроды, позволяющие провоцировать ответ нейронов (стимулирующий электрод) и регистрировать этот ответ (регистрирующий электрод). Микрофотография фрагмента среза с установленными электродами приведена снизу слева. Снизу справа – пример записанного ответа ГАМКа-рецепторов (метод регистрации — пэтч-кламп в конфигурации «целая клетка»)

Одна из методик, которая применялась в ходе исследования. Для проведения экспериментов изготавливались тонкие срезы головного мозга крыс, содержащие энторинальную кору и гиппокамп (схема среза приведена сверху). В срез устанавливались тонкие электроды, позволяющие провоцировать ответ нейронов (стимулирующий электрод) и регистрировать этот ответ (регистрирующий электрод). Микрофотография фрагмента среза с установленными электродами приведена снизу слева. Снизу справа – пример записанного ответа ГАМКа-рецепторов (метод регистрации — пэтч-кламп в конфигурации «целая клетка»)

© Дмитрий Амахин

Оказалось, что для того, чтобы существенно повлиять на тормозные входные сигналы, получаемые нейронами энторинальной коры, нужны очень высокие концентрации цефалоспоринов. Ощутимое влияние на тормозной сигнал цефалоспорины оказывали в концентрациях почти в 100 раз выше, чем те, которые реально достижимы в спинномозговой жидкости пациентов или подопытных животных. И даже в таких больших концентрациях выбранные цефалоспориновые антибиотики провоцировали очень слабую эпилептоподобную активность в срезах мозга. Эти результаты указывают на то, что, по всей видимости, в условиях in vivo (в живом организме) существуют какие-то еще неизвестные механизмы, которые запускаются цефалоспориновыми антибиотиками и приводят к эпилептическим судорогам, а блокирование ГАМКа-рецепторов может быть ни при чем. Также ученым удалось показать, что цефепим и цефтриаксон по-разному блокируют ГАМКа-рецепторы. Цефепим мешает ГАМК связываться с рецептором, тогда как цефтриаксон приводит к снижению эффекта от связывания.

Известно, что вероятность возникновения судорог после приема цефалоспоринов у пациентов с почечной недостаточностью существенно выше. Очень часто почечная недостаточность может сопровождаться повышенной концентрацией ионов калия и сниженной концентрацией ионов магния в различных жидкостях организма. Ученые выяснили, что при определенных нарушениях ионного баланса цефалоспорины гораздо эффективнее приводят к возникновению эпилептоподобной активности в срезе мозга.

В дальнейшем ученые планируют описать закономерности развития этих эпилептоподобных состояний и то, как изменяется процесс передачи сигналов между нейронами во время приступов. «Возможно, удастся определить какой-либо ранее неизвестный фактор, приводящий к развитию судорог вследствие приема цефалоспоринов, — подытоживает Амахин. — Мы надеемся, что наши результаты позволят лучше понять механизмы аномальной синхронизации активности нейронов в ходе эпилептического приступа».

Понравился материал? Добавьте Indicator.Ru в «Мои источники» Яндекс.Новостей и читайте нас чаще.

Пресс-релизы о научных исследованиях, информацию о последних вышедших научных статьях и анонсы конференций, а также данные о выигранных грантах и премиях присылайте на адрес science@indicator.ru.