Вести с полей: как ищут новые лекарства

Сергей Середенин обозначил три основных подхода, используемых для поиска новых лекарственных препаратов. Первый – ориентация на уже известные активные соединения, второй – ориентация на эндогенные соединения (то есть вещества нашего собственного организма), и третий – наиболее современный – это мишень-ориентированный подход.

Чтобы проиллюстрировать первый из них, докладчик привел примеры современных препаратов на основе производных морфина и салициловой кислоты. Эти соединения известны с древнейших времен, но лишь подробные исследования механизмов физиологического действия на человеческий организм позволили создать на их основе новейшие анальгетики (в случае морфина), а также профилактические средства, используемые в кардиологии (в случае салициловой кислоты).

Второй подход – использование эндогенных соединений – применялся, например, при разработке препаратов для лечения болезни Паркинсона. Так, за их основу взяли молекулу-предшественник дофамина.

Примером третьего, мишень-ориентированного подхода может служить разработка статинов, используемых для снижения уровня липопротеинов низкой плотности. Эти соединения создавались как вещества, нацеленные на конкретную мишень – ключевой фермент синтеза холестерина.

Затем Сергей Середенин рассказал о других часто используемых мишенях лекарственных препаратов в нашем организме – рецепторах. Их существует большое множество, например, ионные каналы, рецепторы, связанные с G-белками, рецепторы с ферментативными доменами.

Ионные каналы, в соответствии с названием, обеспечивают транспорт различных ионов из клетки или в нее. Работой некоторых из таких переносчиков можно управлять с помощью молекул-лигандов, например ацетилхолина. Когда лиганд присоединяется к каналу, тот открывается и начинается транспорт.

Рецепторы, связанные с G-белками, часто используются в качестве мишеней действия фармпрепаратов. Они представляют собой гликопротеины из семи доменов, встроенных в мембрану. Дополнительно такие рецепторы имеют внутриклеточные и экстраклеточные участки. Когда к экстраклеточному участку присоединяется нужный лиганд, рецептор активируется и его внутриклеточный конец начинает взаимодействовать с G-белком. Это, в свою очередь, приводит к передаче сигнала на самые разные эффекторные молекулы и активации регуляторных белков и определенных генов. Кроме того, рецепторы, связанные с G-белками, могут активировать и ионные каналы.

«Основные два процесса, которые запускают рецепторы, связанные с G-белками, – это активация эффекторных белков и генов. Чем лучше мы будем понимать физиологию этих рецепторов, тем более точные воздействия на их работу с помощью лекарственных препаратов мы сможем осуществлять», – так Сергей Середенин объяснил значение данных рецепторов для фармакологии. Еще один тип рецепторов, о котором рассказал докладчик, – рецепторы с ферментативными доменами, в частности киназные рецепторы. Активация этих молекул приводит к изменению работы многих внутриклеточных белков, а те, в свою очередь, взаимодействуют с разнообразными мишенями. Рецепторы с ферментативными доменами вовлечены в три важных сигнальных каскадада: МАР-киназный, фосфоинозитид-киназный и каскад фосфолипазы С-гамма.

«Эти три пути обеспечивают рост, дифференцировку клеток, их выживаемость, уход от апоптоза (программируемой клеточной гибели) и другие важные физиологические процессы», – добавил Сергей Середенин. Кроме рецепторов в качестве мишеней для лекарственных препаратов можно использовать ферменты и цитокины (пептидные информационные молекулы), а также химические реакции, обеспечивающие различные этапы синтеза тех или иных веществ в клетках.

В заключение лекции докладчик рассказал об одной из работ, проводимой сотрудниками НИИ фармакологии имени В. В. Закусова и хорошо иллюстрирующей связь фармакологии и физиологии.

После разработки бензодиазепиновых транквилизаторов, которые должны были проявлять успокаивающее действие на человеческий организм, оказалось, что на самом деле их эффект неоднозначен. Так, на одних людей они действительно оказывали седативное воздействие, а на других – наоборот, возбуждающее. Чтобы объяснить такое непостоянство, потребовались детальные физиологические исследования. Эксперименты на мышах показали, что существуют разные генетически детерминированные фенотипы, соответствующие индивидуальным типам поведения при действии бензодиазепиновых транквилизаторов (активации/торможению). Этот пример действительно подтверждает, что разработка лекарственных препаратов действительно неразрывно связана с исследованиями в области физиологии.

Текст: Виталина Власова

Съезд организован Физиологическим обществом им. И.П. Павлова и Институтом эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН и посвящен 300-летию Российской академии наук и включен в инициативу «Работа с опытом» Десятилетия науки и технологий.

Материал подготовлен при финансовой поддержке Минобрнауки России в рамках федерального проекта «Популяризация науки и технологий».