Как остановить иммунный «огонь по своим»

Лауреатами Нобелевской премии по физиологии или медицине (правильно писать именно «или», а не «и») с 1901 по 2024 год стали 229 человек, среди которых пока всего 13 женщин. Самому молодому из награжденных, Фредерику Бантингу, открывшему инсулин, был 31 год, а самому пожилому, Пейтону Роусу, изучившему вирусы, которые вызывают рак, — 87 лет. Оба они стали героями наших статей — о первом мы писали в рубриках «Десять лет истории науки» и «Нобелевские лауреаты», о втором — тоже в разделе «Нобелевские лауреаты».

Сегодня, 6 октября 2025 года, награда присуждается в 116-й раз. В этом году ее разделили иммунологи из США Мэри Брунков (Mary E. Brunkow) из Института системной биологии в Сиэттле, научный советник Sonoma Biotherapeutics Фред Рамсделл (Fred Ramsdell) и их японский коллега Симон Сакагути (Shimon Sakaguchi) из Университета Осаки «за их открытия, касающиеся периферической иммунной толерантности». Исследования в этой области стали новым направлением в иммунологии и подтолкнули к разработке новых лекарств от рака и аутоиммунных заболеваний.

«Кадетский класс» для иммунных клеток

Работа иммунитета человека — это сложная система взаимодействия множества специализированных клеток и белков. Как и в оркестре, все эти инструменты должны включаться слаженно, чтобы общая симфония звучала как надо.

Координация действий между ними, как работа армии, полиции и спецслужб, позволяет защищать организм от внешних и внутренних врагов: избавляться от бактерий, вирусов и других «шпионов» и «захватчиков», устранять клетки с непоправимо поврежденной ДНК, но при этом не навредить «своим» — здоровым клеткам, честно живущим по правилам организм. Перекос в одну из сторон приведет к тому, что иммунитет ополчится против своих же клеток, в другую — что он не распознает противника.

Долгое время ученые считали, что за этот баланс отвечает центральная иммунная толерантность. Так называется отбраковка во время обучения иммунных клеток лимфоцитов, проявивших иммунную реакцию в ответ на фрагменты здоровых и безобидных «сограждан». В процессе тренировки «кадетам» показывают короткие пептиды на поверхности клетки, чтобы те при помощи специальных рецепторов распознавали среди них «родные» и отличали их от «вражеских». Совершившие ошибку «кадеты» уничтожаются, чтобы в будущем не спровоцировать аутоиммунную реакцию против фрагментов собственного организма. «Учебными центрами» для B-лимфоцитов считался костный мозг, а для T-лимфоцитов — тимус (он же — вилочковая железа).

Лауреаты Нобелевской премии 2025 года открыли новый вид обучения иммунных клеток. Уже после их выпуска из централизованных «кадетских классов» они проходят также тренировку на периферии организма — проще говоря, «на местах».

В 80-е годы было известно, что разновидность Т-лимфоцитов под названием Т-хелперы, на поверхности которых находятся рецепторы CD4, «патрулирует» организм, а найдя нарушителей, запускают тревожный сигнал. Т-киллеры же, которые обладают рецепторами CD8, уничтожают зараженные патогенами или опухолевые клетки. Поначалу ученые не понимали, как и где могут зашифрованы до 1015 видов белков-рецепторов, которые способны были бы распознавать все возможные пептиды собственного организма. Но лауреат Нобелевской премии 1987 года Судзуми Тонегава доказал, что такое разнообразие рецепторов получается благодаря комбинированию и пересборке вариабельных фрагментов.

Сигнал тревоги или сдерживание: иммунитет у мышей без тимуса

Существовала также гипотеза о еще одном виде T-лимфоцитов — T-супрессорах (от английского слова supress — подавлять), которые должны были расправляться с нерадивыми «кадетами», если их не удалось выявить на этапе обучения в тимусе. Но когда первые аргументы в пользу этой гипотезы оказались ошибочными, большинство ученых не стали продолжать исследования в этом направлении. Многие, но не японский иммунолог Симон Сакагути, который выпустился из Киотского университета в 1976 году.

Молодому тогда ученому не давали покоя противоречивые эксперименты его коллег, которые удаляли тимус новорожденным мышам. Предполагалось, что у грызунов от этого будет слишком мало T-клеток, а их иммунитет станет слабее. Однако если операцию проводили в трехдневном возрасте, их иммунитет, наоборот, работал чрезмерно, атакуя свой же организм.

Сакагути выделил T-клетки у взрослых мышей и вводил их генетически идентичным мышатам без тимуса. В таком случае «донорские» T-лимфоциты защищали животных от аутоиммунных заболеваний. Причем в эксперименте использовались Т-хелперы, которые обычно поднимают тревогу для борьбы с нарушителями, а не сдерживают иммунную систему. Тогда Симон Сакагути предположил, что среди Т-лимфоцитов с рецептором CD4 на поверхности есть какие-то еще подгруппы, которые могут действовать по-разному. Чтобы найти различия между ними, ученому потребовалось больше 10 лет. За это время он успел защитить диссертацию в Киотском университете, поработать в США в Исследовательском институте Скриппс и вернуться в Токио, возглавив отдел иммунопатологии Столичного института геронтологии.

И только 1995 году Сакагути опубликовал статью в The Journal of Immunology. В этой работе ученый продемонстрировал, что среди Т-хелперов есть подтип, на поверхности которого кроме CD4 есть и дополнительный белок-рецептор, получивший название CD25. Новая разновидность лимфоцитов получила название регуляторных Т-клеток. Но далеко не все в научном сообществе сразу согласились добавлять ее к общей концепции. Чтобы подтвердить ее и прояснить роль таких клеток, требовалось больше данных. Со временем новые аргументы в пользу регуляторных Т-клеток появились — и пришли они из-за океана.

Лимфоциты-предатели

В 40-е годы, почти за полвека до работ Сакагути, в одной из лабораторий в американском штате Теннесси изучали последствия радиации. Исследование было частью Манхэттенского проекта (о нем после фильма «Оппенгеймер» узнали даже те, кто ядерной физикой не интересуется). Среди подопытных животных родились самцы мышей с неожиданной мутацией — их селезенка была увеличена, а кожа была чешуйчатой и шелушилась. Многие из них тяжело болели. Эту линию мышей назвали scurfy. Ученые в то время не могли точно определить поломанный ген, но поняли, что мутация находится на X-хромосоме, так как проявлялись она только у самцов. У самок таких хромосом в клетках содержится две, поэтому у них была вторая, запасная копия поломанного гена. Однако они становились носителями мутации и передавали ее потомству (похожая схема наследования, к примеру, у гемофилии).

Только в 1990-е годы, когда биологические методы развились гораздо лучше, исследователи смогли выяснить, что у самцов мышей линии scurfy иммунитет ополчался против собственного организма — Т-клетки начинали атаковать их органы и ткани. Среди ученых, заинтересовавшихся этой темой, были Мэри Брунков и Фред Рамсделл, сотрудники компании Celltech Chiroscience в штате Вашингтон, которая разрабатывала лекарства от аутоиммунных заболеваний. Ученые приняли решение искать ген, «сломанный» у этой линии мышей.

За десятилетие до прочтения человеческого генома (которым занимался огромный международный консорциум ученых) найти фрагмент с мутацией на мышиной Х-хромосоме, состоящей из 170 миллионов пар «букв»-оснований было уже технически возможно, однако требовало очень длительного времени. При помощи кропотливого скрещивания и картирования мышиной Х-хромосомы ученым удалось сократить область поиска до фрагмента длиной в полмиллиона пар оснований.

Брунков и Рамсделл установили, что в этой области находится 20 потенциальных генов. Затем они сравнили последовательности каждого из них у здоровых мышей и мышей из линии scurfy. По иронии судьбы, только двадцатый ген, последний по ходу проверки, оказался тем, что они искали. Раньше он не был описан, однако он был похож на гены группы FOX, которые регулируют работу других генов и могут влиять на развитие и созревание разных типов клеток в организме. Иммунологи назвали новый ген Foxp3.

От аутоиммунных заболеваний до опухолей и трансплантологии

За время поиска у Брунков и Рамсделла появились подозрения, что с этим геном связано очень редкое (известно около 150 случаев с 1982 года) аутоиммунное заболевание у людей — IPEX-синдром, который наследуется похожим образом. Его название образовано аббревиатурой: I – иммунная дисрегуляция, P – полиэндокринопатия, E – энтеропатия, X – сцепленная с X-хромосомой. Из-за мутации у пациентов мужского пола лимфоциты нападают на собственные клетки организма, принимая их за чужеродные. Поражение может затрагивать разные органы, но чаще всего страдает поджелудочная железа, которая перестает вырабатывать инсулин в нужном количестве, что приводит к диабету 1 типа с первого года жизни, и щитовидная железа, из-за чего развивается гипотиреоз. Кроме того, организм становится уязвимым перед бактериальными и вирусными инфекциями. Пациенты страдают от диареи, жажды и слабости, отстают в развитии нервной системы, а на их коже появляются красные пятна, шелушение, мелкие язвочки и высыпания.

Брунков и Рамсделл обратились к педиатрам по всему миру, попросив собрать образцы ДНК у мальчиков с IPEX-синдромом. У больных действительно обнаружились мутации в человеческом варианте гена, который отличал от других линию мышей scurfy.

Статью об этом иммунологи опубликовали в 2001 году в журнале Nature Genetics. Позже удалось установить связь между геном FOXP3 и T-клетками. Оказалось, что в этом гене кодируется белок скарфин, который отвечает за созревание подгруппы T-лимфоцитов с рецепторами CD25 на поверхности. Два года спустя работы Симона Сакагути и других исследователей смогли подтвердить, что этот подтип T-лимфоцитов не позволяет другим иммунным клеткам атаковать собственный организм. Кроме выявления таких «диверсантов», регуляторные T-клетки могут «успокаивать» своих собратьев, чтобы они не продолжали свирепствовать после победы над инфекцией. Их работа — это и есть тот самый механизм периферической иммунной толерантности.

Воздействие на регуляторные T-клетки может стать ключом к лечению множества людей. В случае аутоиммунных заболеваний исследователи ищут способы усилить этот механизм, чтобы поддержать регуляторные T-клетки и увеличить их число. Одна из перспективных молекул, которую сейчас испытывают для этой роли — интерлейкин-2

При всей их пользе, ошибки самих регуляторных T-лимфоцитов могут быть фатальными: так, иногда они встают на защиту злокачественных клеток организма, мешая иммунитету бороться с опухолью. В таких ситуациях иммунотерапия рака не дает результата, пока не получится пробить оборону. При трансплантации, напротив, нужно убедить T-лимфоциты с CD25 выйти на защиту новых органов, чтобы не дать другим иммунным клеткам отвергнуть их. Все эти перспективы были бы невозможны без исследований нобелевских лауреатов этого года.