Медицина

Карта от угона: как изучение «хозяина» поможет в борьбе с SARS-CoV-2

Новая веха в поиске противовирусных препаратов

Снимок клетки, зараженной SARS-CoV-2 (розовым)

NIAID/NIH

Какие человеческие белки стали мишенью коронавируса, что такое карта интерактома и как она помогает фармакологам сократить область поисков препаратов в тысячи раз, скоро ли следует ожидать новых лекарств от COVID-19, почему женщины страдают от этой инфекции меньше и как препарат от кашля может навредить пациентам — в материале Indicator.Ru.

Самопознание против эксплуатации

Пока во всем мире нет ни одного лекарства с подтвержденной клинической эффективностью, которое бы предотвращало или лечило COVID-19. Нет и доступной пациентам вакцины, чтобы предотвратить болезнь, так что остается лишь соблюдать карантин и бороться с симптомами. Чтобы изменить это, биологи решили подойти к поиску противовирусных лекарств с другой стороны.

22 лаборатории и более сотни ученых из Франции, США и Великобритании применили новую парадигму разработки лекарств, решив сфокусироваться на «хозяине», а не только на самом вирусе. По мнению ученых, этот подход хорош тем, что не нужно так сильно беспокоиться об устойчивости, которую может приобрести вирус. Как же это возможно? Дело в том, что, согласно предыдущим исследованиям, многие вирусы атакуют одни и те же человеческие белки. Таким образом, предложенное лечение могло бы действовать не только на SARS-CoV-2, но и на множество других вирусов. Предполагаемым минусом такой терапии может оказаться токсичность. Обойти эту проблему можно, если найти потенциальное лекарство среди тысяч уже одобренных для других показаний.

Чтобы понять, в чем смысл такого подхода, нужно вспомнить, что вирусы приходят в клетку не просто в поисках питательных веществ и удобного, защищенного места для жизни. Вирус не способен самостоятельно размножаться, копируя свои гены и синтезируя белок. Поэтому он захватывает клетку, чтобы поработить ее и использовать ее уже налаженные механизмы для своих целей. Для этого мало проникнуть внутрь и не разрушиться — нужно перенастроить всю фабрику сборки белка под собственные нужды.

Потому атака коронавируса, вызывающего инфекцию COVID-19, затрагивает взаимодействия множества человеческих белков. Но как понять, какие из них важнее всего? «Мы поместили белки, которые кодируются каждым из 29 вирусных генов, внутрь клетки по отдельности, и, словно крючком, ловили на них человеческие белки, которые вступили с ними во взаимодействие. Мы составили карту всех 332 белков человека, связывающихся хотя бы с одним из вирусных белков. Эти реакции и должны блокироваться действующим веществом искомого лекарства», — пояснил Неван Кроган, соавтор принятой к публикации в Nature статьи и директор Института количественных наук о жизни Калифорнийского университета в Сан-Франциско.

Сигма-рецепторы: новая надежда

Карта такого типа называется «интерактом», то есть совокупность взаимодействий (от interaction и модного сейчас направления «омики», оценивающего сложные многокомпонентные системы в целом — геном, протеом, метаболом). Если рассмотреть схему поближе, можно найти интересные частности. Например, у двух родственных человеческих белков, находящихся в мембране клетки, — сигма-рецептор 1 и сигма-рецептор 2, — есть свои вирусные «пары»: Nsp6 и Orf9c соответственно.

Белковые пары

QBI COVID-19 Research Group (QCRG)

«Сигма-рецепторы существуют в виде тримеров, по три молекулы вместе, — поясняет Брайан Шойчет из Калифорнийского университета в Сан-Франциско. — Их действия связаны с реакцией клетки на стресс. В активной форме они разделяются на мономеры и пропускают различные белки. Некоторые из изученных нами соединений подавляют этот ответ клеток на стресс. Именно этот механизм, возможно, и "угоняют" вирусы для своего воспроизводства внутри клеток».

Липидный «плот», обозначенный цифрой 2, — участок двойного слоя клеточной мембраны, где располагаются сигма-рецепторы второго типа

Artur Jan Fijałkowski/Wikimedia Commons

Сигма-рецепторы уже играют в фармакологии большую роль. Первый регулирует отток из клетки ионов кальция, подавляет работу калиевых каналов и влияет на сокращение сердечной мышцы, а также может быть одним из ключей к предотвращению нейродегенеративных заболеваний. С ним связываются галоперидол и кокаин, а также множество стероидов (к примеру, прогестерон). Второй сигма-рецептор присутствует не во всех тканях тела, а в основном в различных областях мозга. Он участвует в делении клеток и их «общении», как специфическом для нейронов, так и общепринятом для разных типов клеток.

Среди уже существующих и одобренных американским Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов оказалось 69 лекарств-кандидатов, которые нацелены на 66 белков из этого списка. Лекарство от тревожности сирамезин, гормон прогестерон, антигистаминные средства клоперазин и клемастин, антипсихотики галоперидол и мелперон, а также многострадальный препарат от малярии гидроксихлорохин, действующие на сигма-рецепторы, оказались в их числе. Еще 47 потенциальных лекарств сейчас находятся на разных стадиях разработки и испытаний.

Найденные соединения

QBI COVID-19 Research Group (QCRG)

Секрет гидроксихлорохина и другие кандидаты

Глядя лишь на химическую структуру этих лекарств, никому не пришло бы в голову объединить их, однако с информацией о мишенях можно далеко продвинуться в том, чтобы улучшить такие соединения, сделать их более эффективными и безопасными. Кстати, об опасностях: исследование помогло объяснить, почему одно из веществ, гидроксихлорохин, очень токсично. Дело в том, что соединение метит в рецепторы hERG, расположенные в сердце, и предпочитает их всем остальным. Вместо того чтобы бороться с коронавирусом, который в сердечной мышце не очень-то заинтересован, гидроксихлорохин совершает диверсию, грозящую летальным исходом для пациента. А вот соединение PB28 (зотатифин) в 20 раз охотнее, чем это малярийное лекарство, связывается с рецептором сигма-1, и настолько же лучше уничтожает вирус (по крайней мере, на клетках). Кроме того, его стремление связываться с рецепторами hERG в тысячи раз ниже, чем с сигма-рецепторами. PB28 внушил авторам работы особенный энтузиазм, ведь с химической точки зрения молекула хорошо изучена. Но до применения в больницах его ожидают испытания на инфицированных пациентах.

На удивление, некоторые медикаменты даже повышали шансы вируса на успех. Среди них оказался декстрометорфан — более безопасный аналог морфина, который подавляет рефлекс кашля. Однако декстрометорфан при этом активирует и сигма-рецепторы и потому делает порабощение клетки более легким для вируса. Инфекция COVID-19 часто вызывает сильнейший кашель, который симптоматически могут пытаться лечить декстрометорфаном, поэтому такая закономерность может навредить пациентам. Правда, пока что эти результаты рассматривают как предсказания, которые клинически не подтверждены, но они могут стать поводом для осторожности — и новых исследований.

Другой интересный вывод в том, что прогестерон (половой гормон, который по понятным причинам у женщин производится в больших количествах, чем у мужчин) может быть одной из причин, почему мужчины чаще заражаются коронавирусной инфекцией и сильнее страдают от нее. К сожалению, противовирусная активность прогестерона не очень высока, а вот работу организма его повышенные дозы могут сильно нарушить, так что вряд ли он станет эффективным лекарством в этом случае.

Сотня вместо десятков тысяч

Но не кажется ли такой подход скорее профилактикой, чем лечением? По мнению ученых, препараты, выбранные этим путем, смогут замедлить течение уже наступившей инфекции, не давая вирусу захватить новые клетки, а не только предотвратить заражение.

«Мы обратились к биологии, чтобы она указала нам направление поиска химических соединений, — заявляют авторы исследования. — Вместо того чтобы проводить скрининг десятков тысяч соединений, мы создали карту, чтобы выделить сотню и работать с ними. Пока что мы провели скрининг лишь двух третей, но у нас уже есть очень многообещающие мишени».

В первой фазе клинических испытаний ученые тестируют безопасность и возможные побочные эффекты препарата, устанавливают дозировку. В ней обычно участвует небольшая выборка здоровых добровольцев (около 50 человек). Во второй фазе необходимо доказать эффективность препарата по сравнению с контрольной группой, которая получит плацебо или другой препарат с уже подтвержденным действием (если он существует). Здесь нужна большая выборка — несколько сотен человек.
Indicator.Ru
Справка

И действительно, в клинических испытаниях других авторов уже начали появляться вещества, которые связываются с сигма-рецепторами, но до сих пор механизм их действия оставался загадочным. Некоторые из соединений, обсуждаемых в статье, уже через несколько недель окажутся «героями» клинических испытаний на пациентах с коронавирусом, хотя начались они совершенно независимо. Некоторые лекарства вступят в фазу тестирования на людях через несколько месяцев, и, возможно, подоспеют ко второй волне пандемии. Про другие (особенно антигистаминные препараты) пока не понятно, не нанесут ли они вреда пациенту, когда достигнут в организме нужной концентрации, которая была эффективна на уровне отдельных клеток. Хотя часть лекарств из списка уже десятилетиями используется и продается в свободном доступе, нужная дозировка для борьбы с вирусом может вызвать слишком сильные или неожиданные побочные эффекты.

Главной гордостью авторов стала широта подхода: та же карта может быть полезна и в поисках способов борьбы с другими вирусами. Ее можно дополнять и расширять специфическими для них белками, но начало уже положено, и, скорее всего, часть мишеней для атак разных патогенов будет пересекаться. А значит, по всей видимости, выбранные таким методом лекарства не потеряют свое значение и после пандемии коронавируса.

Понравился материал? Добавьте Indicator.Ru в «Мои источники» Яндекс.Новостей и читайте нас чаще.

Подписывайтесь на Indicator.Ru в соцсетях: Facebook, ВКонтакте, Twitter, Telegram, Одноклассники.