Медицина

Чем нас лечат: Левомицетин

Пора ли антибиотику-ветерану в отставку

Хлорамфеникол под микроскопом в поляризованном свете

anja_bs/Flickr

Как работает антибиотик, который помогал нам 70 лет, стоит ли ему уходить на покой из-за растущей устойчивости бактерий, с какими лекарствами его сочетать не стоит и почему после множества исследований его польза против глазных инфекций остается под вопросом, читайте в новом выпуске рубрики «Чем нас лечат» на Indicator.Ru.

Недавняя статья в Scientific Reports вызвала из небытия вопрос, как известный антибиотик, разработанный против бактерий, может насолить эукариотам (от плесневых грибков до людей). Разбираемся в непростой судьбе Левомицетина в нашей статье.

Из чего же, из чего

Действующее вещество Левомицетина — антибиотик хлорамфеникол, который впервые был выделен из почвенной бактерии Streptomyces venezuelae в 1947 году. Описания синтеза и химических свойств этого вещества были опубликованы два года спустя, а соавтор этих публикаций, Милдред Ребсток, получила в 1950 году награду «Женщина года в науке». Хлорамфеникол стал первым антибиотиком, который начали синтезировать искусственно в больших количествах.

Препарат оказался антибиотиком широкого спектра действия, который метит в цель, отсутствующую у эукариот (организмов с ядром). Он мешает рибосоме (внутриклеточной машине для синтеза белков по «инструкции», записанной в генах) бактерий наращивать белковую цепь. Когда рибосома производит белок, она сшивает его повторяющиеся запчасти-аминокислоты пептидными связями при помощи фермента пептидил-трансферазы. Именно на этом процессе и сосредоточено действие хлорамфеникола. Молекула препарата присоединяется к остаткам A2451 и A2452 на молекуле 23S рибосомальной РНК – одного из компонентов большой части (50S) «грибочка», на который похожа рибосома.

Большая (50S) субъединица рибосомы

David S. Goodsell/Molecule of the Month

Синтез белка необходим для выживания всем организмам, но у эукариот он происходит немного по другому механизму: ДНК, которая содержит рецепты производства белков, нужных этой конкретной клетке, у них живет в ядре, да и рибосомы эукариот меньше и отличаются по строению. Но умение останавливать рост бактерий in vitro или даже убивать их, что и делает Левомицетин в больших дозах, – не гарантия успеха для лекарства. Кроме этого, хлорамфеникол – маленькая молекула, которая относительно мало связывается с белками крови, легко разносится по всему организму и проникает даже в нервную ткань. Через час после внутривенного введения антибиотик достигает самых высоких концентраций. В печени он превращается в неактивную форму, соединившись с глюконатом, и выводится с калом и мочой. Наполовину препарат выводится за 1,6–3,3 часа (в зависимости от особенностей обмена веществ в конкретном организме).

Молекула хлорамфеникола: зелеными шариками представлен хлор, синими – азот

Wikimedia Commons

Но напоследок там же, в печени, он может подавить работу многофункциональнго фермента – P450, если встретит его разновидности CYP2C19 или CYP3A4. Эти формы ответственны за расщепление множества групп других лекарств, поэтому можно пострадать от передозировки, принимая хлорамфеникол вместе с антидепрессантами, трицикликами, азоловыми противогрибковыми препаратами, бензодиазепинами, блокаторами кальциевых каналов, химиотерапией, иммуносупрессантами, противовирусными лекарствами, препаратами от аритмии, статинами, антикоагулянтами и лекарствами от эпилепсии. Есть и хорошие новости: хлорамфеникол улучшает всасывание железа.

В списках (не) значился

По отдельности изучено действие препарата и на бактерии, и на организм человека. О том, что случается при объединении этих двух систем, могут рассказать клинические испытания. Самым лучшим доказательством будут исследования с особым дизайном – рандомизированные двойные слепые контролируемые (желательно многоцентровые, то есть проведенные на большом количестве пациентов в разных местах). К тому же только масштабные испытания помогут выявить даже редкие побочные эффекты, зависящие от генетических и других особенностей. За такими данными мы заглянули в англоязычную базу медицинских статей PubMed.

Двойной слепой рандомизированный плацебо-контролируемый метод — способ клинического исследования лекарств, при котором испытуемые не посвящаются в важные детали проводимого исследования. «Двойной слепой» означает, что о том, кого чем лечат, не знают ни испытуемые, ни экспериментаторы, «рандомизированный» — что распределение по группам случайно, а плацебо используется для того, чтобы показать, что действие препарата не основано на самовнушении и что данное лекарство помогает лучше, чем таблетка без действующего вещества. Этот метод мешает субъективному искажению результатов. Иногда группе контроля дают другой препарат с уже доказанной эффективностью, а не плацебо, чтобы показать, что препарат не просто лечит лучше, чем ничего, но и превосходит аналоги.
Indicator.Ru
Справка

Подробнее всего изучены местные формы препарата – особенно мази и капли для глаз. Их изучали и сравнивали с другими антибиотиками великое множество раз за прошедшие 70 лет (1, 2, 3, 4, 5 и др.), и за неделю конъюнктивиты и другие глазные инфекции обычно проходили в обеих группах. Уже в начале нашего века исследование на 326 пациентах, результаты которого появились в журнале Lancet, в сравнении с плацебо показало, что конъюнктивит за неделю с таким же успехом проходит сам.

Сравнивался хлорамфеникол и с фуразолидоном в лечении тифоидной лихорадки (и побеждал ее лучше). Для группы взрослых пациентов в исследовании, проведенном в перуанском госпитале (статья 1994 года), хлорамфеникол оказался эффективнее и безопаснее азтреонама, который к тому же вызывал у 10% пациентов кровотечение в кишечнике, но быстрее истреблял сальмонеллу в кровотоке.

Применяют хлорамфеникол и для дезинфекции в хирургии. Однако при использовании после наложения небольших швов с высокой вероятностью инфицирования разница с плацебо у него была небольшой. А вот исследование на роженицах (в нем поучаствовало 232 женщины) в Зимбабве показало, что при кесаревом сечении инфекции и лихорадка уносили гораздо меньше жертв из группы профилактики (получавшей перед операцией дозу пенициллина и хлорамфеникола), чем из группы плацебо.

Сравнивали его с другим антибиотиком и при лечении пневмонии у плохо питающихся детей в Гамбии, однако в обеих группах по 16 детей (всего их было 111) вылечить не удалось.

От абортов до цуцугамуши

За его долгий век на долю антибиотика выпало немало клинических испытаний, что сделало его подходящим героем для десятка Кохрейновских обзоров.

Кохрейновская библиотека — база данных международной некоммерческой организации «Кохрейновское сотрудничество», участвующей в разработке руководств Всемирной организации здравоохранения. Название организации происходит от фамилии ее основателя — шотландского ученого-медика XX века Арчибальда Кохрейна, который отстаивал необходимость доказательной медицины и проведения грамотных клинических испытаний и написал книгу «Эффективность и действенность: случайные размышления о здравоохранении». Ученые-медики и фармацевты считают Кохрейновскую базу данных одним из самых авторитетных источников подобной информации: публикации, включенные в нее, прошли отбор по стандартам доказательной медицины и рассказывают о результатах рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований.
Indicator.Ru
Справка

Не раз его проверяли как средство для дезинфекции в гинекологии. При естественных родах (без кесарева сечения) прием антибиотиков внутрь может снизить риск эндометрита, но эти данные еще ждут своего подтверждения, а вот польза хлорамфеникола при родах с эпизиотомией вообще под большим вопросом – как и при аборте, осложненном инфекцией (эндометритом или параметритом).

Делая операции при катаракте, можно несколько понизить вероятность инфицирования, если совмещать капли с хлорамфениколом и инъекции пенициллина или цефуроксима.

Одной из сильных сторон препарата стала его борьба с менингококками: по данным обзора, где просуммированы исследования на 1496 пациентах, он оказался ничуть не хуже антибиотиков из группы цефалоспоринов. А вот добавление ампициллина к хлорамфениколу не приносило никаких улучшений результата. Также нет доказательств того, что при подозрении на менингит лучше начать пить антибиотики, а «потом разберемся» (это касается антибиотиков вообще, а не только хлорамфеникола). Однако при лечении пневмонии у детей и подростков пенициллин или ампициллин в комбинации с гентамицином помогают лучше, чем хлорамфеникол, что удалось доказать, проанализировав исследование с участием более 14 тысяч пациентов. При атипичной пневмонии у взрослых препарат, скорее всего, не поможет.

Цуцугамуши (японская речная лихорадка, вызываемая риккетсиями) тоже может быть побеждена хлорамфениколом, но его действие лишь косвенно сравнивали с другими антибиотиками, так что он будет явно не первым вариантом лечения.

По трофическим язвам на ногах Кохрейновскому сотрудничеству тоже сказать нечего: данных слишком мало (и очень жаль, так как это очень неприятная и долго беспокоящая пациентов проблема, которая трудно лечится).

Indicator.Ru рекомендует: применяйте не первым выбором

70 лет использования и исследований – большой срок, предоставивший ученым много информации о препарате. Все эти данные сделали Левомицетин препаратом второго выбора при многих инфекционных болезнях, вызванных бактериями. Всемирная организация здравоохранения включила его в свой список самых эффективных (в том числе и с экономической точки зрения) и безопасных препаратов, хотя и рекомендует принимать его с осторожностью. В этом списке значатся пальмитат в виде жидкости для приема внутрь, суспензия для инъекций (только для лечения менингита у детей старше двух лет, печень которых способна переработать препарат), а также пудра для инъекций и капсулы по 250 мг (оба варианта – в форме сукцината натрия).

Но тот же самый срок для большинства антибиотиков оказался критичным: быстрая эволюция позволяет микроорганизмам развить устойчивость к лекарствам. Левомицетин не смог избежать общей участи, и бактерии постепенно находят способ увернуться от удара по своим рибосомам, изменяя их структуру, разрушая хлорамфеникол специальным ферментом или переставая пропускать антибиотик сквозь мембрану. Поэтому его последними рубежами обороны стали менингит (в случае, если первый вариант лечения не помог или недоступен), тифоидная и другие лихорадки, включая экзотические (но тоже вторым выбором), чума и холера. Но основная проблема даже не в этом: препарат обладает достаточно высокой токсичностью, поэтому редко (при приеме внутрь это будет 1 на 20 000–40 000 случаев), но метко снижает число клеток крови, подавляя работу костного мозга, а иногда и повышает риск лейкемии. Поэтому, если доступны более безопасные антибиотики, стоит предпочесть их, а Левомицетин отправить на антисептические нужды.

А вот инфекции глаз, как оказалось, проходят сами с той же скоростью, что и в группе антибиотика. Но винить врачей в принятии неправильных решений мы пока не будем: не исключено, что снова виновата устойчивость к препарату. Также возможно, что капли вымывали микроорганизмы, и совсем без них дело было бы хуже, чем с плацебо, так что как минимум физраствором промывать глаза точно не помешает.

Из-за того, что печень малышей не всегда может переработать препарат, иногда возникает «серый синдром новорожденных». Кожа приобретает землистый цвет, начинается тошнота, падает давление. Опасность летального исхода при таком состоянии достигает 40%, поэтому детям до двух лет антибиотик лучше не назначать. Нежелателен он и для беременных, а также для пациентов с болезнями печени и почек. Совмещать с другими препаратами его почти всегда опасно (список групп смотрите в разделе «Из чего же, из чего»), так как Левомицетин угнетает действие ферментов, которые перерабатывают их.

Препарат может спасать лягушек от смертоносного грибка (сегодня сотни видов амфибий находятся под угрозой исчезновения от хитридиомикоза), а также используется для лечения хламидиоза у коал (для этих животных даже отдельно изучили фармакокинетику лекарства), но для людей против вызванных эукариотами хворей он пока не одобрен. Кроме того, если он поражает эукариотические организмы, опасность для человека увеличивается. В недавнем исследовании на поражающем рис грибке даже нашелся кандидат на роль такой «жертвы», присутствующий и в человеке: им стал белок CTDSP1.

Наши рекомендации нельзя приравнивать к назначению врача. Перед тем, как начать принимать тот или иной препарат, обязательно посоветуйтесь со специалистом.

Понравился материал? Добавьте Indicator.Ru в «Мои источники» Яндекс.Новостей и читайте нас чаще.

Подписывайтесь на Indicator.Ru в соцсетях: Facebook, ВКонтакте, Twitter, Telegram, Одноклассники.