Чем нас лечат: Мидокалм

Как мышцы выполняют свою работу, какая у них «скамейка запасных» и почему лидокаин «не дружит» со многими лекарствами – в новом выпуске рубрики «Чем нас лечат».

В майский рейтинг самых продаваемых препаратов по версии DSM Group ворвалось несколько новичков, раньше остававшихся за пределами двадцатки. Одним из них стал Мидокалм, мышечный релаксант, который должен помогать справиться со спазмами скелетных мышц, болью, снизить повышенный тонус мускулатуры. С апреля по май препарат показал рост продаж на 10,3%, заняв 17-ю строчку в рейтинге. Indicator.Ru разобрался, заслуживает ли он такой популярности.

Все, что нужно для тонуса

Для ответа на этот вопрос давайте сперва заглянем в структуру мышц. Скелетными (или поперечно-полосатыми) мускулами называют те, которые находятся под контролем нашей воли (в отличие, например, от сердечной мышцы или гладкой мускулатуры бронхов или кишечника). Большинство из них отвечают за движения и связаны с костями при помощи связок и сухожилий – отсюда и такое название.

Этот тип мышц отличается и по строению. Во время развития организма клетки-предшественники скелетных мышц делятся на два типа. Некоторые из них превратятся в небольшие клетки-спутники (миосателлиты), которые останутся одиночками на «скамейке запасных», ожидая момента, когда им нужно будет занять место пострадавших соседей. Другие клетки сливаются в длинные структуры, миофибриллы, со множеством ядер и производящих энергию митохондрий по краям. Миофибриллы опутаны общей сетью для распределения питания – саркоплазматическим ретикулумом. Внутри взаимодействуют белки, которые и отвечают за сокращение мускула (главные действующие лица могут быть вам знакомы: это актин и миозин). Вместе пучки миофибрилл и миосателлиты окружены общей мембраной-сарколеммой и образуют мышечное волокно.

Движением скелетных мышц управляют прикрепленные к мышечным волокнам нервные окончания моторных нейронов. В месте соединения отростки нейронов выделяют ацетилхолин, который заставляет миофибриллы выпускать Ca²⁺ . Соотношение зарядов внутри и снаружи сарколеммы резко меняется (это называется деполяризация), на что реагирует белок тропонин, меняя форму и «толкая» своего соседа под названием тропомиозин, который и приводит в действие актин с миозином, отвечающие за мышечное сокращение.

Сигналы, из-за которых выделяется ацетилхолин, приходят из нервной системы. В простом варианте с рефлексами, не требующем участия «высшей инстанции» – головного мозга, в ответ на сигнал тревоги от чувствительных нервных окончаний решение отдернуть руку экстренно принимает спинной мозг.

Таким образом, неправильные сокращения мышц или повышенный мышечный тонус могут быть вызваны нарушением в любом из перечисленных пунктов: генетической предрасположенностью, неправильной работой мышц, поражением нервов или соединения между нервами и мускулами. На какой же из этих процессов должен воздействовать Мидокалм? Ответить на вопрос поможет его состав.

Из чего же, из чего

Действующие вещества Мидокалма – лидокаин и толперизон, представленный в лекарстве в форме гидрохлорида. Он продается под разными торговыми названиями – Биокалм, Мускодол, Мидофлекс, Миолакс, Миоксан, Вивео, Толизор, Мидетон и так далее. В некоторых формулировках толперизон содержится один, так что лучше проверять состав на пачке.

Лидокаин (которого в препарате 2,5 мг на мл) часто используется как местный анестетик и вяжущий агент. Он блокирует работу Na⁺ каналов в мембране нервных клеток, мешая им передавать сигнал. Открытое в 1946 году вещество до сих пор входит в список важнейших, безопасных и наиболее эффективных (в том числе и по цене) лекарственных препаратов по версии Всемирной организации здравоохранения. Там он выступает как препарат для местной анестезии путем инъекции (иногда в сочетании с адреналином) или лекарство от аритмии (тоже в виде инъекции).

Мы писали о лидокаине в выпусках о Гексорале и о Граммидине, хотя в тех случаях он был местного действия, а не входил во внутривенный или внутримышечный раствор, как в Мидокалме. В такой форме нужно быть аккуратнее с дозой и внимательнее относиться к риску побочных реакций и взаимодействий. Добавим также, что препарат начинает действовать через несколько минут и наполовину выводится из организма полтора-два часа спустя через почки.

А вот главный компонент, толперизон (его в 1 мл Мидокалма обычно 100 мг), списки ВОЗ и FDA (американского Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) обошел стороной. Препарат относится к группе H-холинолитиков. Предполагаемый механизм действия этого лекарства тоже связан с нервной системой: он воздействует на ретикулярную формацию – области в стволе мозга (очень древней части этого органа, соединяющей головной и спинной мозг), который контролирует тонус мышц, поддержание позы, равновесия и другие функции тела. В этом центре толперизон блокирует работу натриевых и кальциевых каналов, чем и способствует расслаблению мышц.

Вещество достигает пиковой концентрации через 1,5 часа после введения или приема внутрь и выводится из организма наполовину за 14 часов через почки.

В списках (не) значился

Но для оценки эффективности знать механизм действия мало, поэтому нас интересуют испытания толперизона и их комбинации с лидокаином на людях. В международной базе научных статей PubMed можно найти 29 статей о клинических исследованиях препарата, и лишь десять из них – рандомизированные двойные слепые контролируемые. Часть из них к тому же опубликованы на национальных языках (например, статья на венгерском), и их не могут проверить и оценить коллеги со всего мира.

Доступных широкому научному сообществу работ остается исчезающе мало. Статья в журнале Pain об исследовании 1996 года посвящена переносимости многократного приема таблеток с толперизоном против болезненного рефлекторного мышечного спазма. На 139 пациентах, наблюдение за которыми велось 21 день, врачи показали, что толперизон лучше плацебо и практически безопасен. В исследовании на 72 пациентах, отчет о котором появился в эфиопском журнале в 1997 году, авторы показали, что толперизон (возможно, но лишь однажды)облегчает симптомы нейролатиризма – поражения пирамидальных путей головного мозга. Опубликованные годом позже результаты исследования на 72 добровольцах, которое было посвящено седативным эффектам толперизона, достоверно подтвердить ученые не смогли.

Вышедшая в 2003 году работа, которую провели всего на 15 пациентах с болью и спазмами челюстных мышц, свидетельствует в пользу маленького, но статистически значимого превосходства препарата над плацебо по таким показаниям. Авторы статьи, опубликованной в том же году и в том же (к слову, не очень рейтинговом) European Jounrnal of Pain, на основе результатов от 20 волонтеров попытались доказать, что толперизон полезен против мышечной боли после тренировок. Но эти выборки так малы (и не подтверждены другими результатами), что выводы выглядят неубедительно.

Наконец, есть признанное достоверным и качественным и Европейским агентством по лекарственным средствам, и авторами обзора клинических испытаний толперизона в CNS Neuroscience & Therapeutics исследование влияния толперизона на склонность мышц к спазмам после инсульта. Несмотря на не очень обширную выборку в 120 пациентов, это исследование названо специалистами EMA единственным, на основе которого можно делать выводы.

Новая надежда и вопросы к командной работе

Новое исследование, не рассмотренное в обзоре EMA, вышло в российском журнале с импакт-фактором 0,732.

В работе на 239 пациентах с острой болью в нижней части спины половина участников получала диклофенак и плацебо, вторая половина – диклофенак и толперизон. Авторы заключили, что «показатели эффективности совместного применения толперизона с нестероидными противовоспалительными препаратами четко продемонстрировали статистически значимое превосходство комбинированной терапии над монотерапией НПВП». Однако в тексте работы можно увидеть, что количество дней нетрудоспособности и доза диклофенака не уменьшались (или уменьшались статистически незначительно), а основные различия попали в субъективную область (например, различные опросники о болевых ощущениях), хотя были и другие, объективно измеримые, примеры превосходства комбинированной терапии (как изменения объема движения).

А вот клинических испытаний совместной работы толперизона и лидокаина в PubMed нет. Компьютерные расчеты и молекулярное моделирование даже позволили предположить автору статьи (вышедшей в 1996 году в немецком журнале с импакт-фактором меньше единицы по состоянию на 2000 год), что, несмотря на свои структурные различия, эти вещества могут воздействовать на одни и те же сайты связывания и усиливать действие друг друга.

Но одно можно сказать с некоторой уверенностью: на метаболизм этих веществ сильнее всего влияют разные ферменты. Лидокаин проходит свои превращения в печени, причем в подавляющем большинстве случаев за это отвечают ферменты CYP3A4 и CYP3A2, которые в деле переработки лекарств просто нарасхват. Поэтому любые препараты, связывающиеся с этими ферментами или как-то воздействующие на их концентрацию, могут повысить содержание лидокаина до опасных уровней. Длина перечня вредных взаимодействий впечатляет, однако толперизона там нет. С другой стороны, биодоступность толперизона сильно зависит от генетических вариаций CYP2D6 (который можно считать главным «ответственным») и CYP2C19.

В обзорах Cochrane Collaboration толперизон тоже не появлялся – ни в одиночку, ни с лидокаином.

Indicator.Ru рекомендует: от спазмов после инсульта

Клинических испытаний толперизона очень мало. Хотя предлагаемый механизм работы вполне правдоподобен, имеющиеся статьи сообщают об исследованиях на очень маленьких выборках или в низкокачественных журналах. Еще больше исследований (особенно по приему внутрь) были проведены в 1970-х–1980-х годах, и их дизайн не соответствует стандартам современной доказательной медицины.

По имеющимся исследованиям можно предположить, что Мидокалм (в форме для приема внутрь) подойдет для борьбы со спазмами после мозгового инсульта, но это единственное показание, одобренное Европейским агентством по лекарственным средствам. Кроме того, есть шансы, что лекарство поможет от боли в нижней части спины и болезненного рефлекторного мышечного спазма. По остальным направлениям данных очень мало, чтобы давать уверенные рекомендации.

Сочетание лидокаина и толперизона практически не тестировалось на людях, хотя, вероятнее всего, влиять на метаболизм друг друга они не должны. Сам лидокаин очень часто взаимодействует с другими препаратами, так что нужно соблюдать большую осторожность.

Побочные эффекты для толперизона включают мышечную слабость, головную боль, пониженное давление, тошноту и сухость во рту и встречаются примерно у 1% пациентов, а еще в 10 раз реже может возникать серьезная аллергическая реакция – в виде отека Квинке или даже анафилактического шока.

Кроме того, нужно помнить, что действие толперизона очень зависит от индивидуальных различий и предрасположенностей, так что в идеале дозу было бы неплохо выбирать в зависимости от генетических вариаций. Поскольку это мало кому доступно, лучше использовать лекарство под наблюдением врача, чтобы скорректировать дозировку.

Наши рекомендации нельзя приравнивать к назначению врача. Перед тем, как начать принимать тот или иной препарат, обязательно посоветуйтесь со специалистом.

Понравился материал? Добавьте Indicator.Ru в «Мои источники» Яндекс.Новостей и читайте нас чаще.

Подписывайтесь на Indicator.Ru в соцсетях: Facebook, ВКонтакте, Twitter, Telegram, Одноклассники.