Медицина

«Нарушения гемостаза играют роль первой скрипки и определяют неблагоприятные исходы»

Гадания на фибриновой гуще: причины и механизмы тромбоза при COVID-19
«Нарушения гемостаза играют роль первой скрипки и определяют неблагоприятные исходы»

Wikimedia Commons

Почему коронавирус особенно опасен для беременных и больных раком, зачем иммунные клетки плюются своей ДНК, как связаны тромбы и воспаления, можно ли по показателям свертываемости крови можно предугадать тяжесть COVID-19 и исход болезни, а также действительно ли вакцина AstraZeneca грозит тромбоэмболией, читайте в репортаже с международной конференции COVID-19 and Thrombosis.

В сетях собственного иммунитета

Рецепторы ангиотензинпревращаюшего фермента 2, или ACE2 (а именно они становятся мишенью для прикрепления коронавируса к поверхности человеческой клетки), присутствуют во многих органах и тканях. Это одна из причин, почему заболевание воздействует на организм по-разному и может вызвать полиорганную недостаточность. Другая сторона проблемы в том, что рецепторы ACE2 воздействуют на артериальное давление, и когда к ним прикрепляется коронавирус, это вызывает слишком сильное расширение сосудов, что ведет к снижению давления, слабости, нарушению ритма сердца. Из-за миграции иммунных клеток к месту поражения усиливается воспаление. Кроме того, все это нередко вмешивается в систему свертывания крови — сложную и запутанную схему с кучей усиливающих и отменяющих друг друга механизмов. В итоге у заболевших часто запускается коагуляция, причем, как рассказал президент Французского общества ангиологии Исмаил Элалами, происходить это может сразу разными путями.

Так выглядит упрощенная схема взаимодействия основных белков, которые влияют на коагуляции. Она позволяет нам сохранять баланс между риском умереть от потери крови при царапине и закупоркой сосудов, из-за которой органы и ткани гибнут без питания и кислорода

Так выглядит упрощенная схема взаимодействия основных белков, которые влияют на коагуляции. Она позволяет нам сохранять баланс между риском умереть от потери крови при царапине и закупоркой сосудов, из-за которой органы и ткани гибнут без питания и кислорода

Wikimedia Commons

Цитокиновый шторм — опасная для жизни реакция катастрофически перестаравшегося иммунитета на коронавирус — в числе всего прочего усиливает работу моноцитов, и механизмы, противостоящие свертыванию крови, при этом подавляются. Воспаление, которое тоже становится ответом иммунитета на инфекцию (и одним из следствий цитокинового шторма), повышает вязкость крови. Попадая в клетки внутренней выстилки стенок сосудов (эндотелия), вирус может толкнуть их на апоптоз (клеточное самоубийство), и стенки сосудов тоже повреждаются. Во-первых, это приводит к высвобождению многих молекул, воспринимаемых окружающими клетками как сигнал тревоги, побуждающий кровь сворачиваться, иммунитет — защищаться. Во-вторых, как плохая дорога при плотном потоке машин способствует авариям, пробкам и заторам, так и повреждение стенок сосудов — еще одна предпосылка для образования тромбов.

Структура ангиотензинпревращающего фермента 2

Структура ангиотензинпревращающего фермента 2

Wikimedia Commons

Кроме того, один из типов клеток врожденного иммунитета тоже начинает паниковать и плеваться ДНК. Нейтрофилы приносят себя в жертву этой «священной войне» и создают запутанные сети (правда, английское их название, NETs, означает не «сети», а аббревиатура для neutrophil extracellular traps), чтобы ловить ими бактерии или других врагов. Только вот попадают в ловушку не только злодеи, но и все, что проплывает мимо. Особенно это касается тромбоцитов. Эти бесцветные клетки не зря имеют один корень со словом «тромб»: они отвечают за вязкость крови и всегда готовы прийти на помощь при кровотечении, создавая «дамбу» из самих себя.

«Ловушки» для тромбоцитов под флуоресцентным микроскопом, сформировавшиеся в венозной крови человека с болезнью Альцгеймера

«Ловушки» для тромбоцитов под флуоресцентным микроскопом, сформировавшиеся в венозной крови человека с болезнью Альцгеймера

Wikimedia Commons

Нейтрофилы, поймавшие в свои сети клетки грибка в мышиных легких

Нейтрофилы, поймавшие в свои сети клетки грибка в мышиных легких

Wikimedia Commons

Сложности для легких и молекулярные маркеры

Для больных COVID-19 характерна закупорка вен, а не артерий. Однако тромбоз даже мельчайших сосудов, капилляров, может вызывать повреждения органов и тканей. При этом у 17% пациентов с COVID-19 эмболия возникает несмотря на стандартную профилактику тромбозов — а это в 50 раз чаще, чем ожидалось. По данным доктора медицинских наук Виктории Бицадзе, профессора РАН, которая специализируется на гинекологии и гемостазиологии, у 20% положительных по SARS-CoV-2 пациентов наблюдаются нарушения свертывания крови. Острый респираторный дистресс-синдром развивается у 20-67% госпитализированных больных, а при механической вентиляции легких — практически у всех.

По данным 49 исследований на более 18 тысячах пациентов, усиленное образование тромбов возникает у тех, у кого ниже шансы выжить. Поэтому изучение молекул-маркеров нарушений коагуляции должно помочь определить тяжесть течения COVID-19 в том числе и предсказать исход заболевания. Одним из таких маркеров стали D-димеры — маленькие кусочки фибриновых нитей, которая помогает скреплять тромбоцитную дамбу. Если таких обрывков в крови много, то где-то образуются кровяные сгустки. Ученым удалось установить, что повышение уровня D-димеров четыре-шесть раз — тревожный знак для больных COVID-19. Вкупе с возрастом старше 75, тяжелыми хроническими заболеваниями, сепсисом этот показатель предупреждает о высокой опасности смертельного исхода. Ученые рекомендуют госпитализировать пациентов с трех-четырехкратным превышением уровня D-димеров даже без отклонения в других показателях.

Другими важными игроками тромбоза при COVID-19 стали фактор фон Виллербранда и цинкосодержащий фермент ADAMTS13. Первый — белок, который отвечает за прикрепление тромбоцитов к поврежденной стенке сосуда. Молекулы фактора фон Виллербранда действуют не поодиночке, а формируя огромные скопления-мультимеры. Цель ADAMTS13 прямо противоположная: он разрушает мультимеры и мешает образованию тромбов. Инфекция COVID-19 в этом противостоянии играет на руку фактору фон Виллербранда

Структура фактора фон Виллербранда

Структура фактора фон Виллербранда

Wikimedia Commons

Структура ADAMTS13

Структура ADAMTS13

Wikimedia Commons

Особенно опасны все эти эффекты в легочной ткани, ведь и микротромбы, и кровоизлияния склеивают легочные ячейки-альвеолы. В итоге дополнительная поверхность легких, которая нужна для получения кислорода, все больше выходит из строя. При коронавирусной инфекции микротромбы капилляров в альвеолах легких возникают в девять раз чаще, а сосудов становится в 2,7 раз больше, чем у пациентов с гриппом. «Это очень сложная коагулопатия: в ней участвуют две основных оси, но очень много систем вовлечены в повреждение тканей, — отмечает Элалами. — Чтобы предсказать течение заболевания, важно учитывать контекст и клиническую историю, общее состояние здоровья и сосудов пациента. Но уже известно, что от стадии COVID-19 стадии зависит не только поражение легких, но и образование тромбов. Лучшее понимание этих сложных патофизиологических механизмов необходимо для того, чтобы предложить новые методы лечения».

Лекарства против «ковидного» тромбоза

«Поскольку коагулопатия в этом случае многофакторная, стратегии лечения тоже должны быть комплексными и многосторонними», — считает Алекс Спиропоулос, директора Антикоагулянтной службы США. Для решения проблемы он предложил воздействовать на механизмы расщепления фибрина, а одним из перспективных лекарств для борьбы с тромбами при COVID-19 профессор назвал гепарин. Согласно предварительным исследованиям (мелким, но многочисленным), гепарин снижает смертность и на 17% уменьшает частоту осложнений из-за тромбозов. Интересно, что повышенная доза по сравнению со стандартной практически не влияет на результат.

Также перспективным, но менее изученным препаратом ученые считают эноксапарин, который действует сразу тремя путями: подавляет цитокиновый шторм, предотвращает венозную тромбоэмолию и даже связывается с самими частицами коронавируса. Кроме того, медики обратили внимание, что средний риск тромбоза может сохраняться и после выписки ковидного пациента, поэтому если риск был высоким во время госпитализации, мониторинг и, возможно, лекарственную профилактику нужно продолжать еще несколько месяцев.

Вице-президент Международного общества тромбоза и гомеостаза из Канады Сэм Шульман, рассмотрев множество испытаний лекарств от COVID-19, пришел к выводу, что фармакологическая профилактика тромбоза не госпитализрованным пациентам, скорее всего, не нужна, так как риск этих осложнений у них низкий. «Вместо этого надо сфокусироваться на снижении риска ухудшения клинического состояния, предотвращении кислородного голодания и внимательной оценке необходимости госпитализации», — отметил ученый. Среди лекарств, которые показали многообещающие предварительные результаты, он назвал небулизированный (в распыленной форме) интерферон β-1a, флувоксамин и сулодексид.

Образование тромбов при COVID-19 — это сложный механизм, и его следует подавлять на разных уровнях. Одних антикоагулянтов может быть недостаточно. Однако из-за взаимодействия с рецептором ACE2 или других, пока до конца не выясненных механизмов, некоторые лекарства могут мешать коронавируса у внедряться в человеческие клетки или нарушать патологические пути. К таким лекарствам, требующим дальнейшего изучения, относятся уже названный гепарин, апиксабан, агаротробан.

Сообщники COVID-19

Поговорили на конференции и о некоторых заболеваниях и состояниях, которые готовят почву для тромбоза при коронавирусной инфекции. Среди них нашлись аутоиммунные нарушения, при которых защитные силы организма начинают атаковать «родные» клетки, приняв их за врага. Одним из них оказался антифосфолипидный синдром, при котором образуются антитела к фосфолипидам — необходимым молекулам, например, входящим в состав клеточной мембраны. Такие антитела, вместо того, чтобы прикрепляться к опасным белкам возбудителя инфекции, усиливают механизм свертывания крови, что часто приводит к тромбозу, который в самых тяжелых случаях может вызвать полированную недостаточность и даже смерть. Этот синдром нередко встречается вместе с системной красной волчанкой и вызывает осложнения при беременности и гибель плода. Как рассказал Жан-Кристоф Гри, президент Медицинского административного департамента по клиническим испытаниям и инновациям во Франции, SARS-CoV-2 может повышать уровень антифосфолипидных антител у пациентов, а потому и красная волчанка, и антифосфолипидный синдром при заболевании COVID-19 сильно повышает риск появления тромбов. Хотя механизмы и причины антифосфолипидного синдрома до конца неизвестны, ученый надеется, что исследования пациентов с COVID-19 помогут в них разобраться.

Другим фактором риска оказалась беременность. Хотя женщины, вынашивающие ребенка, имеют не больше шансов заболеть, чем все остальные, а у двух третей изо них инфекция проходит бессимптомно, у беременных есть дополнительные предпосылки для возникновения тромбоза. По словам Бицадзе, исследования в Великобритании и обзоры показали, что беременные при COVID-19 в 19 раз чаще попадают в отделение интенсивной терапии и имеют повышенный риск смерти (хотя в целом все равно очень низкий), в также в два раза чаще сталкиваются с преждевременными родами. Осложнения, связанные с нарушениями свертываемости крови и тромбоэмболией, встречаются у 0,28% и 0,98% беременных соответственно, тогда как без COVID-19 этот риск составляет 0,1%. Также у беременных болезнь чаще проходит тяжело, особенно в третьем триместре.

«Нарушения гемостаза играют роль первой скрипки и определяют неблагоприятные исходы. <…> При тяжелых и критически тяжелых формах COVID-19 нарушения гемостаза наблюдаются в 100% случаев, а их выраженность имеет прогностическое значение», — отмечает Виктория Бицадзе. Проблема в том, что содержание в крови D-димера при беременности всегда увеличивается, поэтому он может быть сомнительным маркером для контроля в этом случае. Возможно, здесь стоит обратить внимание на дефицит ADAMTS13 в крови у больных и «ловушки» нейтрофиолов.

Но больше всего сложностей лечение антикоагулянтами вызывает у пациентов с раком, особенно раком крови. По словам Бенджамина Бреннер, профессора медицины Израильского технологического института, эта группа больных отличается особенно высоким риском осложнений. Пока что ученые предполагают, что в онкологическом отделении выше шансы погибнуть от кровотечения, чем от тромбоза. При этом нередко лекарства-антикоагулянты могут иметь нежелательные взаимодействия с уже ведущейся терапией. Поэтому апиксабан, бетриксабан нужно использовать с большой осторожностью. Пока что преимуществами перед другими вариантами получили низкомолекулярные формы гепарина, у которых не нашли взаимодействий с препаратами против рака.

Коснулись ученые и скользкой, но очень важной темы — побочных эффектов вакцины AstraZeneca, в вину которой вменяли тромбоэмболию, тромбоз вен головного мозга и тромбоцитопению, которые нередко еще и путали друг с другом. Крупное датское исследование этой тематики показало, что среди людей с хотя бы одной вакциной уровни все виды венозной тромбоэмболии встречались на 11 человек из 100 000, чем в обычной популяции. Немного чаще среднего встречались кровотечения и тромбоцитопения. Однако нужно понимать, что состоянию здоровья привитых уделяется больше внимания, и они проходят больше проверок. Это может привести к статистической неточности: не исключено, что у них чаще выявляются тромбы и другие нарушения, которые у других остались не обнаруженными.

В целом вакцинированные имели меньший уровень смертности, чем популяция в среднем», — подчеркнул профессор Медицинского университета в Вене Чихан Аи. Если осложнение все же есть, его причиной может стать очень редкая острая реакция иммунитета на аденовирусный вектор, который служит носителем в вакцине. К сожалению, скрининг на это нарушение не получится ввести поголовно, поэтому в качестве решения ученый рекомендует внимательно следить за состоянием здоровья вакцинированных.