Новый противоопухолевый препарат одновременно запустил гибель опухолевых клеток и уменьшил их кровоснабжение

Ученые разработали препарат, который одновременно связывается с белками опухолевых клеток и с рецепторами на поверхности сосудов, питающих опухоль. В экспериментах на мышах исследуемое соединение подавило рост опухолей примерно на 70%, а также на 40% снизило количество сосудов в новообразованиях. Полученный препарат, отличающийся от аналогов двойной активностью, потенциально найдет применение в клинической онкологической практике. Результаты исследования, поддержанного грантом Российского научного фонда (РНФ), опубликованы в Journal of Translational Medicine.

Развитие опухоли сопровождается ангиогенезом — формированием новых кровеносных сосудов, питающих клетки новообразования. Препараты, препятствующие ангиогенезу, уже одобрены для лечения многих опухолей, например, метастатического почечно-клеточного рака и метастатического рака молочной железы. Однако в результате антиангиогенной терапии в основном подавляется кровоснабжение опухоли, а клетки новообразования не погибают. При этом часто в зоне действия препаратов возникает недостаток кислорода — гипоксия — и воспаление, которые повышают устойчивость опухоли к химиотерапии. Поэтому ученые стремятся разработать препараты, воздействующие одновременно на злокачественные клетки и на кровеносные сосуды опухоли.

Ранее исследователи из Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова (Москва) и Института биоорганической химии имени академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН (Москва) с коллегами разработали гибридный белок, который одновременно проявляет антиангиогенную и противоопухолевую активность. Комбинированная молекула представляет собой модифицированный белок на основе природного цитокина TRAIL, обладающий противоопухолевой активностью. К нему авторы дополнительно добавили пептиды, способные связываться с белками, присутствующими на поверхности как злокачественных клеток, так и опухолевых сосудов.

В новой работе ученые установили, как действует этот гибридный белок. С помощью молекулярного моделирования авторы воссоздали его трехмерную структуру и показали, что он стабильно контактирует с рецепторами-мишенями на поверхности клеток сосудов и опухолевых клеток. Таким образом, составные части белка не потеряли свойств своих предшественников.

Также исследователи установили, как препарат влияет на рост двух наиболее злокачественных линий опухолевых клеток — глиобластомы (опухоли головного мозга) и рака поджелудочной железы, — а также на культуру клеток сосудов. Гибридный белок запускал запрограммированную клеточную гибель в обеих линиях опухолевых клеток и подавлял деление клеток сосудов.

Затем ученые подкожно ввели мышам клетки глиобластомы и рака поджелудочной железы, чтобы проверить активность комбинированной молекулы в живом организме. Соединение на 74% в случае глиобластомы и на 69% в случае рака поджелудочной железы подавило рост новообразований. Аналогичные показатели для исходной молекулы без пептидов составили 45% и 51% соответственно. При этом исследуемые белки не вызывали у мышей побочных эффектов.

Кроме того, с помощью оптической ангиографии — подхода для визуализации сосудистой сети опухоли — авторы убедились, что гибридный белок уменьшил кровоснабжение опухолей. Так, доля сосудов снизилась примерно на 40% по сравнению с показателями у животных, не получавших лечение.

Таким образом исследователи подтвердили двойную активность разработанного ими белка. Полученный препарат потенциально может найти клиническое применение в противоопухолевой терапии.

«Наши результаты указывают на то, что в перспективе разработанный белок может стать эффективным препаратом для терапии опухолей с плотной сосудистой сетью. По сравнению с другими соединениями, наш препарат комплексно воздействовал на несколько различных мишеней злокачественных клеток и опухолевых сосудов, тем самым повышая эффективность лечения. В дальнейшем мы планируем перейти на стадию доклинических испытаний», — рассказывает участник проекта, поддержанного грантом РНФ, Анна Яголович, кандидат биологических наук, ассистент кафедры биоинженерии биологического факультета МГУ имени М.В. Ломоносова, старший научный сотрудник лаборатории инженерии белка Института биоорганической химии имени М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН.

В исследовании участвовали сотрудники Приволжского исследовательского медицинского университета (Нижний Новгород), Института прикладной физики имени А.В. Гапонова-Грехова РАН (Нижний Новгород), Национального медицинского исследовательского центра радиологии Министерства здравоохранения Российской Федерации (Москва), Цюрихского университета (Швейцария) и Швейцарской высшей технической школы Цюриха (Швейцария).