Медицина

Чем нас лечат: гидроксихлорохин

Свой среди чужих, чужой среди своих

John Locher/AP/Freepik/Indicator.Ru

Почему крупнейшее развенчание гидроксихлорохина оказалось развенчанным, что обострило споры вокруг статьи в The Lancet и как научный фантаст, горе-краудфандер и порномодель предоставили данные о более чем 90 тысячах пациентов, в новом выпуске рубрики Indicator.Ru «Чем нас лечат».

В научном сообществе не утихают споры про Плаквенил (он же гидроксихлорохин). Минздрав зарегистрировал препарат от COVID-19 еще в апреле, люди по всему миру пытались использовать его для лечения и профилактики, что вызвало ряд смертей от побочных эффектов. Главного ученого-пропагандиста гидроксихлорохина уличили в ошибках и подлогах данных. Но каково же было удивление научного сообщества, когда нечисты на руку оказались и противники скандального препарата. Разбираемся, чему тут верить и что теперь будет.

Из чего же, из чего

Для начала вспомним, что же это за лекарство. Гидроксихлорохин был разработан как средство от малярии, сражаясь бок о бок с родственным соединением — хлорохином, который оттеснил его на второй план. Поскольку виновники заболевания, малярийные плазмодии, больше бактерий и вирусов похожи на нас, нашим клеткам убивающее плазмодиев воздействие тоже не очень нравится. Механизм действия препарата (как и хлорохина, и их собратьев из группы хинолонов) по первичному показанию до сих пор не удалось прояснить до конца. По одной из версий, он угнетает синтез вещества, которое бы обезвреживало гемозоин — отходы плазмодиев после питания компонентами крови. Из-за этого плазмодии накапливают гем (содержащую железо часть гемоглобина, который в нашей крови переносит кислород) и погибают от его токсичности. Позже Плаквенил стал использоваться против ревматоидного артрита и волчанки, попав в перечень самых безопасных и эффективных лекарств Всемирной организации здравоохранения.

Механизм борьбы гидроксихлорохина с вирусами другой, хотя он тоже неясен. В недавнем исследовании ученые предположили, что он воздействует на сигма-рецепторы в оболочке клеток, что мешает вирусам проникнуть внутрь (подробнее об этой работе мы уже рассказывали). Однако гидроксихлорохин не очень-то разборчив, поэтому воздействует и на множество других рецепторов, что делает лекарство потенциально опасным.

Arrows-left
Arrows-right
Reload
1 / 2

Молекула гидроксихлорохина

Фото: Jovan Gec/Wikimedia Commons

Среди побочных эффектов со стороны пищеварительной системы оказались диарея, спазмы желудка и тошнота, но этим дело не ограничивается. У пациентов может повышаться возбудимость, а также возникать мания, психозы, галлюцинации, параноидальные или суицидальные мысли и другие нарушения.

С повышением дозировки возрастает риск ретинопатии — поражения сетчатки, которое может привести к слепоте. Для расчета риска ретинопатии врачи даже придумали специальный калькулятор, согласно которому дозы более 5 мг на килограмм массы тела нужно принимать с осторожностью. В редких случаях возможны тяжелые, а порой и смертельно опасные, поражения кожи (синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некроз), а также нарушения кроветворения. Также потенциально летальными последствиями использования лекарства могут стать удлинение QT-интервала сердца (нарушение ритма желудочков, которое видно на кардиограмме как удлинение одного из ее участков) и кардиомиопатия.

С чего все началось

После первых сообщений об эффективности гидроксихлорохина против COVID-19 медики в ряде стран молниеносно взяли препарат на вооружение (а, к примеру, в Индии его используют и для профилактики, хотя доказательства эффективности более чем сомнительны). Не отставали и здоровые люди, которые начали пачками скупать небезопасное лекарство. Но если показатели госпитализированного пациента удается тщательно мониторить, а риск от инфекции для его жизни может превышать риск от лечения, то попытки профилактики на дому могут привести к смертельному исходу (и такое уже случалось).

Тем временем ученые продолжали исследовать препарат по новому показанию, надеясь, что он поможет в борьбе с пандемией. Однако вскоре один из главных сторонников лекарства, французский паразитолог Дидье Рауль, был уличен в подлогах данных и неправильно проведенных клинических испытаниях. Всемирная организация здравоохранения запланировала было включить его в новые масштабные клинические испытания, чтобы окончательно разобраться, стоит ли отправлять Плаквенил на коронавирусные баррикады. Но тут на страницах уважаемого научного журнала The Lancet с двухсотлетней репутацией одного из лучших медицинских изданий появилось огромное исследование, из-за которого эксперты ВОЗ передумали даже тестировать гидроксихлорохин. Всего через несколько дней испытания, которые велись в 17 странах, были остановлены.

Что же это была за судьбоносная статья? Авторы публикации в The Lancet проанализировали данные из межнациональных регистров. В сумме исследования проводились на 96 032 пациентах с COVID-19. Более 80 тысяч человек оказались в группе контроля (стандартное лечение), остальные получали гидроксихлорохин или хлорохин в комбинации с антибиотиками из группы макролидов или по отдельности. Влияние такой терапии на исход лечения для уже попавших в больницу доказать не удалось. «Каждая из этих схем применения была связана со сниженными шансами выжить для госпитализированных пациентов и с учащением случаев желудочковой аритмии», — заключили ученые в статье, вышедшей 22 мая. Всего через несколько дней испытания, которые велись в 17 странах, были остановлены. Но меньше чем через неделю медики со всего мира оспорили результаты исследования, а корпорацию, поставлявшую данные для анализа, обвинили в мошенничестве.

Ланцетгейт

Дальнейшая история получила название «ланцетгейта». Сначала 146 медиков из разных стран сформулировали претензии к сбору статистики и обработке информации для гигантского исследования. Они оказались недовольны поправкой на искажающие факторы, отсутствием данных о статистической обработке (кода данных), списка стран и больниц, где проводились исследования (предоставить его авторы отказались и по запросу), а также заключения с этической точки зрения. Были вопросы и к доверительному интервалу, который ученые рассчитали для подтверждения надежности выборки. Он не совпадал со статистикой, приведенной в статье.

Информация об австралийских пациентах не соответствовала статистике из официальных источников: количество случаев заражения и смертей всего в пяти госпиталях превышало их число по всей стране. Корпорация Surgisphere, собиравшая данные, назвала это следствием ошибки в одной из больниц, участвовавшей в исследовании. Занесенные в регистр пациенты из Африки составили 25% всех заболевших и 40% всех погибших от COVID-19 на континенте, при этом у участников были измерены параметры, для которых необходимо высокотехнологичное оборудование (а его на континенте не хватает). Разница в статистике между странами тоже была подозрительно маленькой.

Кроме того, в некоторых странах лекарства применялись в нереалистичных масштабах. Так, средняя дозировка гидроксихлорохина была на 100 мг выше, чем рекомендованная FDA (Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США). И это несмотря на то, что 66% пациентов были из Северной Америки, где эти ограничения соблюдаются. Из Северной Америки на 14 апреля в исследование было включено более 66 тысяч госпитализированных пациентов, удовлетворявших всем критериям, тогда как всего в США было госпитализировано примерно на сотню меньше за этот день, а в Мексике и Канаде число зараженных значительно ниже. В Австралии, где на каждый случай требуется одобрение местного контролирующего органа, хлорохин и гидроксихлорохин прописывали слишком уж часто.

Surgisphere: с блэкджеком и моделями

Все это пробудило бурный интерес к поставщику таких неоднозначных данных, уже упомянутой выше корпорации Surgisphere. Джеймс Тодаро, доктор медицинских наук из Колумбийского университета, провел целое расследование на эту тему. Он обнаружил, что до судьбоносной статьи в The Lancet у корпорации была лишь одна небольшая публикация, вышедшая месяц назад в рецензируемом журнале (то есть таком, где работы до обнародования проходят проверку других ученых, занимающихся этой темой). Кроме нее, есть несколько описаний отдельных случаев, так называемые «case studies», которые по большей части склеены из пресс-релизов и лишены научного анализа. В интернете компания скрывает информацию о себе — сайт заблокирован, и все ее дочерние компании (Surgical Outcomes Collaborative , Vascular Outcomes и Quartz Clinical) выглядят не менее сомнительно. Их странички не только не работают, но и исключены из истории и архивов интернета. Соцсети корпорации имеют в сумме пару сотен подписчиков и не обновлялись три года до марта 2020. Лишь несколько дней назад страница для связи с корпорацией вела на макет WordPress для сайта о криптовалютах, так что даже способ того, как больницы могли бы контактировать с ней, под большим вопросом.

Вместо гигантской компании с разветвленной сетью представителей и с контактами в тысячах госпиталей по всему миру (а как еще собрать данные о почти сотне тысяч зараженных), Surgisphere указывает лишь пять сотрудников, и все они, за исключением основателя, зарегистрированы два-три месяца назад. Только один из них имеет медицинскую степень, остальные же в своих профилях в LinkedIn значатся как маркетологи и копирайтеры, а никак не медики или специалисты по обработке данных. Более того, как выяснили журналисты The Guardian, один из них в реальной жизни пишет научную фантастику, а другая подрабатывает ведущей мероприятий и моделью 18+.

На Сапана Десаи, единственного медика в штате компании (а заодно и ее основателя) обрушился шквал вопросов от журналистов. Замешанный ранее в трех исках о халатности в медицинских исследованиях и собравший деньги на устройство для расширения способностей человека за пределы возможного (и, конечно, не выпустивший его в производство), Десаи назвал все эти заявления «необоснованными». Он сообщил, что в компании работает 11 человек, а в бизнесе она якобы находится с 2008 года. Сервисы по анализу данных, по его словам, сотрудники развивали несколько лет. Теперь они используют машинное обучение и искусственный интеллект. Связались журналисты и с рядом госпиталей, участие которых было бы важно для исследования, но все они отрицали сотрудничество с Surgisphere.

При этом был найден документ, что корпорация подала документы на ликвидацию еще в 2015 году. Также журналистам удалось выяснить, что ранее компания продавала медицинскую литературу и многие положительные отзывы на ее книги были поддельными.

А судьи — WHO?

Отвечая на эти обвинения, журнал The Lancet заявил, что авторы «затронули важные научные вопросы о данных». Редакция пообещала провести «независимый аудит происхождения достоверности данных у авторов, не аффилированных с Surgisphere», и вскоре предоставить его результаты. О независимом анализе данных заявляет и Мандип Мехра, один из авторов обеих публикаций, связанных с Surgisphere.

Судя по всему, отменять исследования гидроксихлорохина в рамках программы Solidarity ВОЗ сильно поторопилась. Огромное исследование, на котором было основано это решение, оказалось как минимум манипуляцией с данными, а то и вовсе мошенничеством. Но свидетельствует ли такое опровержение о том, что препарат действует? Эффективность Плаквенила против артрита названа средней в обзоре Кохрейновского сотрудничества, также он может быть полезен от эритематозной волчанки (хотя есть вещества и с менее серьезными побочными эффектами, он даже стал препаратом первого выбора).

Кохрейновская библиотека — база данных международной некоммерческой организации «Кохрейновское сотрудничество», участвующей в разработке руководств Всемирной организации здравоохранения. Название организации происходит от фамилии ее основателя — шотландского ученого-медика XX века Арчибальда Кохрейна, который отстаивал необходимость доказательной медицины и проведения грамотных клинических испытаний и написал книгу «Эффективность и действенность: случайные размышления о здравоохранении». Ученые-медики и фармацевты считают Кохрейновскую базу данных одним из самых авторитетных источников подобной информации: публикации, включенные в нее, прошли отбор по стандартам доказательной медицины и рассказывают о результатах рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований.
Indicator.Ru
Справка

А вот по борьбе против коронавирусной инфекции данные и без Рауля и Surgisphere очень противоречивы. Так, медики из Уханьского университета провели пилотные клинические испытания, предварительно сделав выводы о том, что Плаквенил эффективен, но предупредили, что применять лекарство нужно тогда, когда другие варианты лечения не помогли, да и то с осторожностью. В других исследованиях препарат оказался бесполезен для профилактики заболевания. В третьих он и вовсе повышает риск смерти и не влияет на вероятность подключения к аппаратам ИВЛ у госпитализированных пациентов.

Свежее исследование на 821 пациенте показало, что гидроксихлорохин не помогает предотвратить заражение коронавирусом. Разница в 2,4% среди заболевших оказалась статистически и клинически незначительной. Крупное рандомизированное испытание препарата для профилактики COVID-19 профинансировали и в США, но его результаты пока неизвестны. Еще не окончены и другие исследования, например ORCHID.

Двойной слепой рандомизированный плацебо-контролируемый метод — способ клинического исследования лекарств, при котором испытуемые не посвящаются в важные детали проводимого исследования. «Двойной слепой» означает, что о том, кого чем лечат, не знают ни испытуемые, ни экспериментаторы, «рандомизированный» — что распределение по группам случайно, а плацебо используется для того, чтобы показать, что действие препарата не основано на самовнушении и что данное лекарство помогает лучше, чем таблетка без действующего вещества. Этот метод мешает субъективному искажению результатов. Иногда группе контроля дают другой препарат с уже доказанной эффективностью, а не плацебо, чтобы показать, что препарат не просто лечит лучше, чем ничего, но и превосходит аналоги.
Indicator.Ru
Справка

Indicator.Ru рекомендует: ждем обещанных испытаний от ВОЗ

Данные в поддержку гидроксихлорохина от Дидье Рауля были опровергнуты — но точно так же опровергнуты оказались и результаты из The Lancet. Однако опровержение одного мошеннического исследования не делает правдивым другое, даже если их данные противоположны. Из этой истории видно: без проверки и перепроверки всех данных при публикации, без прозрачных механизмов сбора данных, без взгляда в саму суть научной статьи даже репутация почтеннейшего медицинского журнала достоверных данных не гарантирует. Увы, при спешном рецензировании из-за пандемии такое случается. Кто прав, кто виноват, пока не понятно: может, авторы работы попались на крючок обманщиков из Surgisphere, а может, они действовали заодно. Вероятность, что данные на самом деле собирались, и все эти несоответствия — просто ошибка или недосмотр, исчезающие мала.

Что мы знаем о Плаквениле сейчас? Для профилактики он оказался бесполезен. Доказательства его эффективности в лечении коронавирусной инфекции пока сомнительны, но исследования необходимо продолжать. Осложняет их то, что ученым нужно сравнить немалые риски от побочных эффектов и от самого заболевания, а не просто установить, что препарат действует.

Реакцию Всемирной организации здравоохранения, прекратившей испытания всего через пару дней после скандальной публикации о вреде гидроксихлорохина, многие ученые сочли трусостью: все-таки о побочных эффектах препарата мы знаем немало, ведь применяется он с пятидесятых годов. Кроме того, во многих больницах есть возможность следить за изменениями сердечного ритма и другими показателями, чтобы контролировать состояние пациента. Но представители ВОЗ заявляют, что пауза позволит пересмотреть опубликованные исследования и промежуточные данные из уже начатого испытания препаратов от коронавируса — Solidarity.

«Мы хотим заверить людей, что ВОЗ не сделала субъективного вывода об использовании гидроксихлорохина», — заявляет одна из главных научных советников организации Сумья Сваминатан. Пока что справедливость восторжествовала: ВОЗ все-таки решила возобновить исследования гидроксихлорохина. Ну а до тех пор применять его стоит, только если опасности от болезни превышают все риски от препарата, да и то лишь под тщательным наблюдением врача за кардиограммой пациента.

Понравился материал? Добавьте Indicator.Ru в «Мои источники» Яндекс.Новостей и читайте нас чаще.

Подписывайтесь на Indicator.Ru в соцсетях: Facebook, ВКонтакте, Twitter, Telegram, Одноклассники.