Побочный эффект: антидепрессант «ударил» по яичникам мышей «в обход» мозга

Ученые выяснили, что популярный антидепрессант флуоксетин препятствует поступлению серотонина в яйцеклетки мышей, а это нарушает обмен сигналами между этими клетками и их окружением. Кроме того, препарат снижает активность генов, отвечающих за развитие фолликулов — структур, в которых созревают яйцеклетки. Все это приводит к замедлению созревания половых клеток и уменьшению числа овуляций. Полученные данные помогают лучше понять потенциальные риски, связанные с приемом антидепрессантов. Результаты исследования, поддержанного грантом Российского научного фонда (РНФ), опубликованы в журнале Pharmaceuticals.

Женская половая система очень чувствительна к внешним воздействиям, в том числе к лекарствам. Поэтому прием препаратов, например, антидепрессантов, потенциально может отразиться на способности женщины зачать ребенка, а в случае беременности — и на развитии плода. Однако данных о том, как влияют антидепрессанты на репродуктивную систему, пока мало, поэтому их безопасность остается предметом постоянных дискуссий.

Ранее исследователи из Института биологии развития имени Н.К. Кольцова РАН (Москва) и Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова (Москва) провели эксперименты на мышах и выяснили, что флуоксетин — широко используемый препарат для лечения депрессии — негативно влияет на созревание яйцеклеток. Он замедлил созревание цитоплазмы яйцеклеток и тем самым снизил успешность зачатия у мышей почти на 18%, но при этом не ухудшил качество зрелых яйцеклеток и фертильность полученного потомства.

В новом исследовании авторы решили выяснить механизмы такого эффекта. Ученые проанализировали, как меняется уровень серотонина — вещества, необходимого для созревания яйцеклеток и формирования зародыша, — в половых органах у самок мышей, получавших флуоксетин. Дело в том, что флуоксетин относится к антидепрессантам группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. Он задерживает серотонин в синаптических щелях (местах контакта нейронов) и тем самым приводит к возбуждению определенных нервных клеток, в результате чего повышает настроение и уменьшает тревожность. Кроме того, антидепрессанты этого класса приводят к резкому снижению концентрации серотонина в крови. Именно вследствие этих эффектов они потенциально могут изменить содержание серотонина и в органах половой системы.

Биологи исследовали две группы мышей — молодых и взрослых половозрелых самок. Половине животных из каждой группы в течение недели (по человеческим меркам — около двух месяцев) давали флуоксетин в дозе, сопоставимой с той, которую назначают людям для лечения депрессии.

Ни у одной из групп животных авторы не выявили изменений в уровне половых гормонов и сбоев в менструальном цикле. Однако оказалось, что флуоксетин заблокировал работу белка-транспортера, переносящего серотонин в яйцеклетки. В результате клетки не могли накапливать это важное для их развития вещество. Кроме того, под воздействием препарата в яйцеклетках снизилась активность генов, отвечающих за формирование фолликулов — структур, в которых созревают яйцеклетки, — и генов, контролирующих обмен сигналами между яйцеклетками и окружающими тканями. Наиболее выражены такие изменения были у молодых мышей, поскольку их репродуктивная система находилась на стадии активного развития.

Наблюдаемые эффекты привели к тому, что у взрослых мышей, получавших флуоксетин, примерно на 30% уменьшилось количество зрелых яйцеклеток, способных к оплодотворению.

«Наше исследование впервые вскрывает прямой молекулярный механизм негативного действия флуоксетина на яичник. Мы показали, что препарат действует не на уровне мозга и общей гормональной системы, а бьет прицельно по яйцеклетке, нарушая ее коммуникацию с фолликулярными клетками. Это ухудшает качество яйцеклеток еще до овуляции, что создает риски для успешного оплодотворения и дальнейшего развития эмбриона. В дальнейшем мы планируем подтвердить результаты на человеке. Полученные данные дадут возможность внимательнее подходить к назначению препарата для женщин, планирующих беременность, или выбирать лекарственные альтернативы», — рассказывает руководитель проекта, поддержанного грантом РНФ, Денис Никишин, кандидат биологических наук, доцент кафедры эмбриологии МГУ имени М.В. Ломоносова.