Разоблачена пространственная структура фермента — противораковой мишени

Ученые Колумбийского университета в сотрудничестве с исследователями фармацевтической компании Nimbus Therapeutics раскрыли механизм подавления активности фермента АТФ-цитрат-лиазы. Ингибирование этого фермента позволит повысить эффективность терапий некоторых типов рака. Результаты исследования опубликованы на страницах Nature.

АТФ-цитрат-лиаза — важный фермент, участвующий в метаболизме липидов, — катализирует превращение цитрата в важную молекулу ацетил-КоА. Полученный ацетил-КоА необходим для синтеза липидов, а также для реакций мечения белков, связывающих ДНК — гистонов. Пришивание ацетиловых групп к гистонам активирует синтез белков, в том числе и в беспорядочно множащихся раковых клетках. К тому же повышенный уровень фермента приводит к возрастанию метаболической активности клеток (посредством активации сигнального пути Akt). АТФ-цитрат-лиаза представляет собой отличную мишень для терапии онкологических заболеваний, дислипидемии и стеатоза печени (медикаменты против последних двух в данный момент проходят уже третий этап клинических испытаний).

«Процесс разработки новых лекарств начинается с понимания того, как соединения работают на молекулярном уровне, — комментирует профессор Колумбийского университета и соавтор Лян Тун, чья лаборатория специализируется на механизме и функциях биологических молекул. — Это подразумевает определение структуры соединения, связанного с мишенью, которой в данном случае является АТФ-цитрат-лиаза».

Исследовательская группа разработала несколько ингибиторов активности гомотетрамера фермента. Для одного из соединений были получены криоэлектронные изображения в комплексе с ферментом, что выявило неожиданный механизм подавления. Гидрофобная полость для связывания ингибитора находится рядом с цитрат-связывающим сайтом, и при взаимодействии медикамента с ферментом структура последнего сильно меняется. Эта перестройка блокирует связывание АТФ-цитрат-лиазы с субстратом, не позволяя ферменту работать. Предложенный механизм ингибирования фермента позволит приступить к разработке новых терапий для лечения рака и метаболических нарушений.

Понравился материал? Добавьте Indicator.Ru в «Мои источники» Яндекс.Новостей и читайте нас чаще.