Чем нас лечат: Тамифлю. Препарат, который сломал систему

Насколько эффективен антивирусный препарат Тамифлю, какая информационная «война» за развернулась вокруг него и как онлайн-комментарий японского педиатра поставил под вопрос достоверность «золотого стандарта» оценки эффективности медицинских услуг, читайте в рубрике Indicator.Ru «Чем нас лечат».

В списках (не) значился

Ситуация с противовирусными препаратами, которые должны бороться с гриппом, в целом неоднозначна. Читая историю исследований Тамифлю, можно подумать, что речь идет о разных лекарствах. Клинических испытаний препарата очень много – агрегатор научных статей (в основном, медицинских) PubMed выдает целых 60 исследований по запросу «осельтамивир рандомизированное двойное слепое контролируемое испытание». Всего же исследований, посвященных этому препарату (включая стадии испытаний, проведенные «в пробирке», моделирование на компьютере, опыты на лабораторных животных, наблюдательные на людях и так далее), больше трех с половиной тысяч.

Как ориентироваться в таком количестве научных статей? Для этого мы часто обращаемся к обзорам, которые публикуют уважаемые научные организации, проверяем заключения Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) или Европейского медицинского агентства. Но на этот раз они противоречат друг другу.

С одной стороны, в числе распространенных в России «противовирусных» есть ряд довольно спорных веществ, механизм действия которых либо вообще неизвестен, либо не доказан. С другой стороны, препарат еще в 1999 году получил одобрение от американского Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) – правда, на основании того, что он сокращает длительность заболевания на один день. С третьей стороны, Тамифлю находится в Примерном перечне основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения, куда попадают самые проверенные и экономически эффективные лекарства. С четвертой, одна из крупнейших и самых влиятельных международных организаций, изучающих эффективность медицинских технологий, подала заявление на исключение Тамифлю из этого списка. Давайте подробнее разберемся в этой ситуации, чтобы понять, стоит ли тратить деньги на покупку этого препарата.

Из чего же, из чего

Действующее вещество Тамифлю – осельтамивир. Делают его из шикимовой кислоты – вещества, которое первоначально получали из звездчатого аниса (он же бадьян настоящий или Illicium verum). Но уже к 2006 году биотехнологии взяли свое: 30% этой кислоты в мире производилось генетически модифицированными кишечными палочками (E.coli).

Осельтамивир по механизму действия относится к группе веществ-ингибиторов нейраминидаз. Что это такое и зачем оно нужно вирусу? Все видели буквы, которыми обозначаются разновидности вируса гриппа: H1N1, H5N1, H3N2 и так далее. Но мало кто задумывался, что они значат.

Вирус несет на своей поверхности разные белки, которые помогают ему войти в клетку и покинуть ее. У самих вирусов своих клеток нет, но вне клеток они не могут размножаться. Поэтому вирусам нужно захватывать чужие клетки, чтобы заставить их производить белок за себя и собирать новые вирусные частицы. Для этого им и нужно проникнуть в чужую клетку, склеившись с белком на ее поверхности. За эту задачу у вируса гриппа отвечают гемагглютинины, которые взаимодействуют с остатками сиаловой кислоты, торчащими снаружи клетки многих тканей животных. Разные типы гемагглютининов и обозначаются буквой H и соответствующими цифрами.

За буквой N стоит другой белок, нейраминидаза. Она нужна, чтобы образовавшиеся частицы вирусов могли выйти из клетки на свободу и заражать новых жертв. Другая предполагаемая функция нейраминидазы – внедряться в слизистые оболочки и расщеплять молекулы рецепторов к вирусу, чтобы клетки организма-хозяина не могли распознать врага. Еще один вариант механизма работы этой молекулы такой: нейраминидаза «подчищает» остатки все той же сиаловой кислоты с вируса, чтобы вирусные частицы не беспомощно слипались друг с другом, а распространялись, заражая все новые и новые клетки хозяина. Нейраминидаз у гриппа A бывает два типа, которые обозначаются цифрами 1 и 2. В идеальном для вируса случае и гемагглютинин, и нейраминидаза конкретного вируса должны быть нацелены на один и тот же тип рецептора у хозяйской клетки, но так происходит далеко не всегда. Вирусологи до сих пор до конца не понимают, как вирусу удается оставаться заразным, если его гемагглютинины к нейраминидазам «не подходят».

Осельтамивир как раз и должен подавлять действие нейраминидаз. По замыслу создателей лекарств такого типа, порабощенная вирусами фабрика воспроизводства превращается для «новорожденных» вирусных частиц в тюрьму, откуда вырваться уже нельзя.

А вот сам осельтамивир из организма выводится – примерно через 1-3 часа половина этого вещества в печени превращается в другое, более активное вещество, 90% которого затем выходит с мочой (подробнее механизм описан в статье, опубликованной в Journal of Antimicrobial Chemotherapy). Примерно половина принятого препарата выводится за шесть-десять часов.

Профилактика птичьего гриппа или деньги на ветер?

Механизм вполне правдоподобный, но насколько действие лекарства доказано на людях? Вопрос этот совсем не праздный: в период пандемии птичьего гриппа в 2005 году государства стали массово закупать противовирусные препараты, тратя миллиарды долларов, чтобы защитить своих граждан от заражения. А уже через год эти действия подвергли критике: в 2006 вышел обзор Кохрейновского сотрудничества, авторы которого указали на «многочисленные противоречия» в данных опубликованных исследований, которые «подорвали уверенность» медицинского научного сообщества в том, что ингибиторы нейраминидаз работают.

Это положило начало затянувшимся спорам вокруг Тамифлю, которые разгорались до 2014 года, и только в последнее время немного поутихли. В подробностях эта история представлена в подборке публикаций, подготовленной British Medical Journal.

После таких резких заявлений правительства Великобритании и Австралии вновь обратились к Группе по респираторным заболеваниям Кохрейновского сотрудничества, попросив обновить данные обзоров, посвященных осельтамивиру. The Guardian повествует о дополнении 2008 года, согласно которому Тамифлю уменьшал риск осложнений. Правда, ссылку на этот текст (и две предыдущих версии, 1999 и 2006 года) издание не привело, а на сайте Кохрейновского сотрудничества в данный момент их нет. Дело осложнилось еще больше, когда японский педиатр Кэидзи Хаяси оставил под ним свой комментарий. Это не была публикация или письмо, обращенное к авторам исследования – нет, простой комментарий на сайте, подобный тому, который вы можете оставить под этой статьей.

Хаяси написал, что авторы просуммировали все данные, но их положительное заключение было основано на одной только научной статье. Это был профинансированный производителями краткий отчет о десяти клинических испытаниях, из которых в научной периодике были опубликованы только два. О методах и дизайне остальных восьми было известно очень мало. Поэтому такое заключение нельзя было назвать достоверным.

Но принципы Кохрейна основаны на прозрачности процесса работы, а контракт подразумевал полную секретность. Том Джефферсон попросил пояснить, почему заключать соглашение так необходимо, но ответа так и не дождался. Затем компания согласилась передать данные, но только если еще одна независимая организация примется за написание второго обзора. Дальше компания стала оправдываться, что данные находятся у второй рабочей группы, и предоставить их она пока не может.

Через неделю несколько документов Джефферсону все же прислали, но они снова были неполными: информация о плюсах от использования Тамифлю, частоте побочных эффектов и деталях дизайна исследования отсутствовала. Вскоре стало понятно, что с такой проблемой столкнулись не только сотрудники Кохрейна: выводы FDA и Европейского медицинского агентства (EMA), японцев и австралийцев кардинально отличались. Одни обзоры заключали, что Тамифлю снижает риск пневмонии и других осложнений, другие – что не снижает; авторы третьих не говорили об осложнениях вовсе.

Посеешь сомнения – пожнешь бурю

На волне пандемии «свиного гриппа» (и следующей за ней волне новых масштабных закупок противовирусных препратов) все эти противоречия обострились еще больше. В 2009 году один из самых влиятельных медицинских журналов The Lancet опубликовал обзор, где рассмотрел два популярных ингибитора нейраминидаз – осельтамивир и занамивир. Одним из важных выводов стал следующий: хотя сокращение длительности болезни на один день или полдня можно считать статистически достоверным, непонятно, насколько большую пользу это приносит пациентам. Данные по поводу риска осложнений и уменьшения приема антибиотиков авторы обзора сочли недостаточно подробными для вынесения однозначного вердикта.

Еще один авторитетный научный медицинский журнал, British Medical Journal, опубликовал свой обзор ингибиторов нейраминидазы в том же 2009 году. По заключению авторов, эффективность этих препаратов против симптомов гриппа у здоровых взрослых можно охарактеризовать как «скромную». Также они отметили, что эти лекарства предотвращают возвращение инфекции гриппа после излечения лабораторно подтвержденного гриппа, но «это лишь малая часть похожих на грипп заболеваний, так что для таких случаев ингибиторы нейраминидазы неэффективны», и снова подчеркнули недостаточность данных, связанных с риском осложнений. Среди побочных эффектов чаще всего встречалась тошнота.

Выяснялись все новые подробности: оказалось, что в двух полностью доступных статьях из тех самых десяти сообщалось об отсутствии побочных эффектов у препарата, но в промежуточном отчетном документе (case study report) этих же исследований шла речь сразу о десяти случаях серьезных побочных явлений, три из которых, вероятнее всего, вызвал Тамифлю. Также выяснилось, что одно из масштабных клинических испытаний, необходимых для регистрации препарата, никогда не было опубликовано.

Тем временем Всемирная организация здравоохранения сообщила о 314 случаях заражения «свиным гриппом» у принимавших Тамифлю. Позже появился и отчет об устойчивости штамма сезонного гриппа H1N1 более чем на 99%. Разбирательства продолжались, и в 2010 году представители компании Roche извинились перед Кохрейном, заявив, что они думали, что у ученых уже есть вся необходимая информация.

В 2012 году авторы того злополучного Кохрейновского обзора, Том Джефферсон и Питер Доши, опубликовали в The New York Times статью о том, что данные по клиническим испытаниям не должны храниться в секрете. Авторы также заявили, что эффективность Тамифлю против гриппа была лишь симптоматической, и препарат оказался ничем не лучше аспирина или парацетамола (которые, как известно, на причину заболевания – вирус – вообще не воздействуют). Они также написали, что Европейское медицинское агентство опубликовало еще 22 000 страницы отчетов о Тамифлю, «но даже они представляют неполную картину, поскольку самые детализированные части этих отчетов отсутствуют в файлах европейских представителей медицинского законодательства». В тот же день Доши и Джефферсон опубликовали научную статью с аналогичным призывом в PLOS One. В том же году вышел Кохрейновский обзор про ингибиторы нейраминидаз у детей до 12 лет, и снова с выводами о довольно скромной эффективности препаратов такого типа.

Фирма Roche начала обвинять академиков Кохрейновского сотрудничества в том, что они ставили в копию журналистов, когда получали письма от производителей Тамифлю. Потом они стали писать, что не дело ученых – решать судьбу лекарств, так как этим должны заниматься законодатели. В какой-то момент компания все же была принуждена раскрыть свои секреты, и в результате в 2014 году появились обновления обзоров Кохрейновского сотрудничества, просуммированные в короткой новости на сайте организации. В сумме ученые добыли 160 000 страниц отчетов по Тамифлю и другому ингибитору нейраминидаз, Релензе. В исследованиях на 24 000 человек было показано, что препараты в среднем лишь сокращают длительность проявления симптомов на 12 часов, не защищают от передачи вируса от человека к человеку и лабораторно подтвержденной пневмонии. Зато они вызывают побочные эффекты – тошноту и рвоту.

Разумеется, фирма Roche не согласилась с такими выводами: по словам ее представителей, ученые просто приняли во внимание не все доступные отчеты, а лишь 20 из 77. Больше информации вошло в новый, более благосклонный, обзор The Lancet, включивший даже неопубликованные отчеты Roche. Этот обзор заключил, что от осложнений со стороны нижних дыхательных путей осельтамивир все-таки защищает. Он также вызвал волну критики в комментариях.

Эпопея пополнилась еще двумя масштабными событиями в 2016 году: срок патента на Тамифлю как раз истек, а ещеи вышел еще один обзор, посвященный в этот раз людям с муковисцидозом (генетическим заболеванием, которое поражает железы внешней секреции и нарушает работу органов дыхания). Никаких исследований, достоверно подтверждающих, что осельтамивир и нейраминидазы могут быть полезны для таких пациентов, авторы не нашли.

Indicator.Ru предупреждает: результаты сомнительны

Клинические испытания Тамифлю сходятся в одном: препарат поможет выздороветь на 12-24 часа быстрее, особенно если его начали принимать в самом начале заболевания (буквально в первые часы). Снижается ли риск осложнений, из существующих исследований не совсем понятно, хотя, по словам производителей, таких требований к исследователям они и не предъявляли, так что авторы статей просто сообщали, если осложнения есть, но не следили за ними специально.

Для профилактики гриппа Тамифлю тоже вряд ли годится (по крайней мере, по мнению авторов обзоров о нем, Джефферсона и Доши, описавших всю эпопею с Тамифлю в статье в British Medical Journal): по крайней мере, исследования в основном указывают на то, что симптомы стали проявляться реже (по отзывам самих пациентов). Но грипп может протекать и бессимптомно, что не мешает больным заражать окружающих. От этого Тамифлю, согласно систематическому обзору научных публикаций, вышедшему в том же British Medical Journal, не защищает, к тому же, со временем вирусы мутируют и становятся к лекарству устойчивыми.

Однако наш разбор на этот раз гораздо ярче доказывает другое: ни одному источнику нельзя доверять безоговорочно, не проверяя аргументацию. Просто наличие лекарства в каком-то списке или положительный отзыв специалиста не говорит ни о чем. А при желании из огромного массива данных всегда можно вытащить что-то, чтобы подтвердить свое мнение. И как бы медицина не старалась от этого уйти, без ошибок и сбоев не обходится работа даже самой продуманной и сложной системы.

А саму «Большую Фарму» (крупнейших игроков на мировом рынке лекарств) эта история может научить следующему: результаты и детали исследований должны быть прозрачными, открытыми и доступными, чтобы не вводить в заблуждение ни ученых, ни потребителя (и не рисковать своей дальнейшей репутацией). Как справедливо заметил The Guardian, в этой истории медицина, основанная на авторитете, вступила в этом случае в битву с доказательной медициной. И приятно признать, что в итоге доказательная медицина победила.

Наши рекомендации нельзя приравнивать к назначению врача. Перед тем, как начать принимать тот или иной препарат, обязательно посоветуйтесь со специалистом.

Подписывайтесь на Indicator.Ru в соцсетях: Facebook, ВКонтакте, Twitter, Telegram, Одноклассники.