Александр Габибов: я настороженно отношусь к шуму вокруг открытий

Вчера вы прекрасно выступили с докладом по поводу вручения вам научной премии Сбера. Можете коротко рассказать суть вашей работы?

Вчера я выразил благодарность Академии за возможность выступить. Руководство Сбера, корпус иностранных и отечественных экспертов рассмотрели работы — и, как вы знаете, были присуждены три премии в разных областях. Некоторое время назад комитет под председательством Нобелевского лауреата Константина Новоселова сообщил о том, что одна из премий вручена мне.

Наверное, эта премия отличается от других тем, что в одной фразе можно выразить то, за что она присуждена. В моем случае — за открытие природной каталитической активности антител и за возможность использовать это в медицинских исследованиях. Действительно, я открыл каталитическую активность антител в природе, до этого ее существование предположил Лайнус Полинг в конце 1940-х годов. Далее шел «предсказательный» период.

Ричард Лернер, недавно ушедший от нас президент Исследовательского института Скриппс, реализовал эту идею и получил огромный набор каталитических антител. Я же в конце 1980-х — начале 1990-х годов доказал, что эта активность может быть индуцирована в природе, в частности, в аутоиммунных процессах — при рассеянном склерозе, при волчанке. Первая моя работа была именно по волчанке, поскольку субстратом был антиген ДНК, который является антигеном при системной красной волчанке. Вот, собственно, суть самого открытия.

С того времени прошли годы, и, конечно же, я занимался не только этим. Совместно с Ричардом Лернером мы занимались рассеянным склерозом и участием каталитической активности в прогрессировании заболевания. Мы давние друзья с ним, и мы объединили усилия в поиске каталитической активности, ее индукции, применили ряд комбинаторных методов в рамках химии и биологии, сделали квантово-химический расчет. Мой доклад на Президиуме как раз был посвящен не столько сути открытия, сколько тем историческим вехам, которые привели к этому открытию и к следующим этапам реализации этих реакций.

В прошлом году исполнилось 30 лет с вашей статьи в Science, на каком этапе сейчас исследования?

Я скажу так: я очень критически отношусь к шуму, который появляется по поводу всех открытий сразу после того, как они были сделаны, нужно их реализовать. Иногда Нобелевские премии даются через год-два после открытия — не буду приводить конкретные примеры, такие есть. Часто реальность оказывается совсем не такой, какими были ожидания. И поэтому ученые, сделав фундаментальные открытия, часто бывают скромны в перспективах реализации. Где-то сразу применение очевидно — например, с реакцией ПЦР. Другой пример — открытие каталитической активности РНК. Один из первооткрывателей — мой друг, химик Сидни Олтмен, тоже ушедший в прошлом году, тоже великий ученый. Он со своей группой открыл принципиальную возможность каталитической активности РНК. Это рождает понимание, что нуклеиновые кислоты были при зарождении жизни, РНК могла проводить каталитическую реакцию. Катализ — двигатель жизни, поэтому ферментам и вообще биокатализу уделяется такое внимание.

Моя статья о каталитической активности антител была первой. Конечно, нужно сказать, что в 1991 году вышла статья индийского ученого, который после трудился в Америке, Садхира Пола, который показал разрезание антителами пептидов, она активно цитировалась, но особых перспектив не показала по ряду причин. В моем случае был показан диагностический потенциал этого явления.

Конечно, появились вопросы. С чем, собственно, связана каталитическая активность антител? Это благоприятно для заболевания или нет? На эти вопросы глобальный ответ еще не найден. В работах французских ученых была открыта каталитическая активность антител у пациентов с гемофилией. Эти исследователи вводили для поддержания жизни пациентов фактор 8, нужный для свертывания крови. И они выяснили, что если давать фактор 8 группе больных, то через какое-то время у них начинают вырабатываться антитела, и эти антитела обладают каталитической активностью. Эти антитела разрезают вводимый фактор, и вы должны все время увеличивать дозы лекарства — то есть в данном случае эффект каталитической активности антител на течение болезни отрицательный.

Мы показали, что в самых сложных случаях волчанки есть корреляция тяжести болезни с каталитической активностью антител. Это наблюдение было подтверждено в работах классика иммунологии Майкла Селы. Он показал, что при аутоиммунном заболевании у модельных животных тоже наблюдается каталитическая активность антител, и, более того, ее можно индуцировать. Я бы сказал, что биомедицинское значение нашей работы, и вообще всех упомянутых работ в целом заключается в другом. Дело в том, что при высокой вариабельности структур иммуноглобулина в теории они должны выработаться на любой патоген, антиген, и люди должны не заболевать. Но в жизни так не происходит по целому ряду причин.

Открытие каталитической активности антител, казалось бы, открывало широкую перспективу для создания терапевтических каталитических антител. Тем более что это совпало с бумом создания терапевтических антител в целом — к раковым антигенам, к некрозам опухолей. Это огромная область, которая сильно финансово развилась в последние годы. К сожалению, здесь ожидания не оправдались. Почему? Потому что каталитические активности антител значительно слабее, чем у ферментов.

Я об этом открыто писал, мои иностранные коллеги и друзья были более радужно настроены. Причина указанного затруднения фундаментальна: в антителе мы получаем слепок с переходного состояния, моментальную фотографию, а в природе все сложнее. Иногда системе нужно пройти несколько переходных состояний, а их имитировать уже труднее. В XXI веке, с 2010-х годов когда начали развиваться технологии скрининга и появились широкие биохимические библиотеки, мной был поставлен вопрос об искусственном созревании антител, созревании их in silico. Как вы знаете, антитела созревают в ходе своего развития и подстройки к антигену. А, значит, в принципе, с помощью суперкомпьютеров можно предсказать такие подстройки, и я считаю, что эта область будет активно развиваться.

Мне приятно отметить, что в 2017-2018 годах вышли работы в соавторстве с Лернером, в которых мы показали, что можно сделать квантовохимический расчет биохимической реакции, которую нужно катализировать, и на него наложить поверхность потенциального антитела. Это может сделать только высокопроизводительный суперкомпьютер. На примере пестицидов нам удалось показать ускорение реакции на два порядка. Соответственно, мы показали, что открытие, предсказанное Полингом, сделанное мной, доказанное Лернером в искусственной ситуации и показанное мной в природе, можно использовать для создания потенциально терапевтических агентов.

Где уже сейчас можно говорить об успехе?

Есть несколько примеров, скажу о том, в котором я сам принимал участие. Есть революционная технология, называемая технология химерных антигенных рецепторов (CAR-T). По ней работают многие клиники в США, есть определенные наработки и в России, и в Европе, и в Китае. Суть ее проста: есть возможность извлечь Т-лимфоциты пациента, провести вставку рекомбинантных ДНК, которые кодируют нужный рецептор Т-лимфоцитов, направленный на опухоль. Таким образом в организм вводится Т-клетка пациента, усиленная функцией распознавания опухоли. Я думаю, это открытие потом будет удостоено Нобелевской премии. Терапия уже активно используется в случае лимфом, и разрабатывается ее расширение на другие варианты онкологических заболеваний.

Однако в этой терапии есть существенное ограничение. Время жизни Т-клетки достаточно продолжительное. В случае каких-то побочных эффектов — а они в рамках этой терапии имеются, были и смертельные случаи, ее нужно останавливать, нужно придумывать стоп-сигналы для этой терапии. Работа в этом направлении идет очень активно, если вы погуглите в Pubmed «switcheable CAR» — переключаемые химерные антигенные рецепторы — то вы найдете сотни статей.

И вот в этом случае каталитическое антитело может стать очень хорошим фрагментом этой «стоп-системы». То есть химерному антигенному рецепторы, а это в любом случае антительная структура на поверхности Т-клетки придается каталитическая структура, и таким образом вы можете давать какой-нибудь невредный витамин, «включая» рецептор, а затем прекратить инъекцию этого вещества и останавливать эту реакцию. Вот один из примеров, где это можно использовать. Я думаю, что каталитические антитела мы сможем использовать и при лечении аутоиммунных заболеваний. Надеюсь, в не очень отдаленном будущем удастся модифицировать уже имеющиеся на рынке терапевтические антитела для придания им каталитической активности. К чему это приведет? Вы просто должны будете меньше вводить человеку чужеродного антитела, пусть даже гуманизированного, а это всегда хорошо. Во-первых, цена меньше, а во-вторых, зачем вводить лишнее? Одно антитело проработает несколько раз.

Самый типичный пример — работа с фактором некроза опухоли, антитела-ингибиторы ФНО (анти-TNF). Это известнейший способ лечения при ревматоидном артрите, люди пожизненно остаются на этих антителах.

О научном пути Александра Габибова, об Институте биоорганической химии РАН, импортозамещении и импортоопережении, а также о роли РАН в современной науке смотрите в полной версии интервью на наших видеоресурсах.

Оператор: Снежана Шабанова