История нейронаук в биографиях. Выпуск 1. Питер Мэнсфилд: гонка медицинских технологий и первая МР томограмма

9 октября 2022 года герою этой истории, нобелевскому лауреату по физиологии или медицине 2003 года, исполнилось бы 89 лет. Питер Мэнсфилд – один из тех людей, кто бросил школу, но потом увлекся техникой, умудрился получить стипендию, выучиться в колледже, заработать научную степень и стать не просто хорошим ученым, а целым нобелевским лауреатом. Причем, одним из тех, кто позволил медицине, а особенно – неврологии и нейронаукам, сделать колоссальный шаг вперед. Потому что магнитно-резонансная томография остается сегодня как основным методом для рутинной диагностики заболеваний нервной системы, так и средством для погружения в тайны человеческого мозга.

Семью, в которой родился Питер Мэнсфилд, нельзя назвать богатой, интеллигентной или хотя бы зажиточной, как это довольно часто бывало среди тех, кто удостаивался «Нобелевки». Несмотря на то, что газовая компания South Metropolitan, где отец Питера, Сидни Джордж Мэнсфилд, работал слесарем-газовщиком, была второй по величине в Великобритании, денег такая работа приносила не слишком много. Их хватало на то, чтобы обеспечить себя жильем в Лондоне и прокормить трех сыновей, но не более. Роза Лилиан Мэнсфилд, жена и мать, занималась хозяйством и воспитанием детей.

Во время начала Второй Мировой войны Питеру почти исполнилось шесть лет. Он впервые услышал сигнал воздушной тревоги, играя на улице, и в замешательстве побежал домой, попутно интересуясь у всех, что это за воющие звуки. Увы, эти звуки означали близкую эвакуацию и расставание с родителями, которые случались за пять лет трижды. Благо, повезло с семьей, в которую Питера пристроили.

Удачно заваленный экзамен

По окончании войны дети вернулись в Лондон, и перед Питером встала новая проблема. В школе, где он учился, без предупреждения заявили о переводном экзамене из начальной в среднюю школу 11+, к которому будущий нобелевский лауреат был совершенно не готов. Времени на подготовку дали крайне мало, и он почти провалился. Почти, потому что баллов, которые он набрал, оказалось недостаточно для поступления в местную среднюю школу с углубленным изучением предметов, но едва хватило, чтобы пойти в базовую среднюю центральную школу. Ее то как раз наш герой и не окончил, избрав в 15 лет путь помощника мастера печатного дела.

В типографии Питер проработал три года и, имея дело с большими машинами и литературой, увлекся ракетостроением. Да так увлекся, что даже подал заявление на работу в министерстве снабжения, в отдел ракетных двигателей в Уэсткотте, Бакингемшир. Неожиданно молодого человека без специального образования взяли (кем-то вроде младшего помощника), и 18 месяцев он провел, в основном занимаясь бумагами и изучая матчасть.

Подобная работа оказалась неплохим бэкграундом на военной службе, куда его призвали по достижении совершеннолетия – юноша получил возможность объединить теорию и практику. А вернувшись в Уэсткотт, он прошел двухлетние подготовительные вечерние курсы и поступил в университет, точнее, в Колледж королевы Марии Лондонского университета на факультет физики.

На третьем курсе каждому бакалавру выдали темы индивидуальных проектов, и наставником Питера стал профессор Джек Поулз, занимавшийся изучением движений молекул в жидкостях и твердых телах. На тот момент перед ним стояла задача собрать портативный спектрометр на основе недавно открытого ядерного магнитного резонанса (ЯМР) для измерения магнитного поля Земли, но по инновационной технологии – с использованием транзисторов. Питер ему понравился своей вдумчивостью и пытливым умом, которые тот прекрасно демонстрировал на общекурсовых лекциях. И профессор решил дать ему это непростое задание.

Питер мало что понимал в транзисторах, но эта тема возбудила в нем колоссальный интерес. Что ж, пришлось разбираться. За год он в этом достиг успеха, предложив в итоге свой вариант прибора. В награду он получил не только диплом об окончании университета, но и гораздо более ценное и лестное предложение от профессора Поулза присоединиться к его команде уже в качестве ее официального члена. Конечно, он был счастлив ответить утвердительно.

Начало «ЯМР-пути»

Задачей новоиспеченного молодого сотрудника стало создание импульсного ЯМР-спектрометра для изучения твердых полимерных систем. Именно в этот период он обнаружил то, что позже было названо «сплошным эхом». Это произошло ближе к концу трехлетнего обучения в докторантуре, и поэтому они с Поулзом смогли подготовить лишь небольшую статью об эхо-сигналах в твердых телах, которые они пронаблюдали в монокристалле гипса.

Дело по изучению этого явления наверняка продолжилось бы и после защиты диссертации Питера, но ему, не без ходатайства Поулза, предложили место постдока в Университете Иллинойса в США у профессора Чарльза Слихтера, одного из американских пионеров ядерного магнитного резонанса и сверхпроводимости и ученика Эдуарда Пёрселла, одного из нобелевских лауреатов в области ЯМР. Предложение поработать за океаном показалось ему крайне заманчивым, хоть для этого и пришлось пока отложить тему с эхо-сигналами. К тому времени молодой физик встретил свою любовь – Джин Маргарет Киббл, которая отнеслась к переезду с воодушевлением. Таким образом, они, уже в качестве молодой семейной пары, уехали в 1962 году в США.

Разместились супруги в общежитии для аспирантов в паре миль от кампуса университета, и Питер был этому необычайно рад – пешком от дома до работы, казалось, добираться проще простого. Только он не учел суровый климат Иллинойса, который дал о себе знать уже в конце октября, когда утренняя температура опустилась до -20 градусов.

«Я помню, как однажды утром я попытался пойти пешком и прошел примерно половину пути до кампуса, когда мороз начал меня одолевать. Я продолжал идти быстрым шагом, и к тому времени, когда я добрался до физического факультета, мои конечности успели онеметь от холода. Мои веки покрылись инеем и при моргании хрустели, и я был очень рад, что мне удалось добраться до работы до того, как случилось что-то серьезное», — вспоминал Мэнсфилд.

Основная исследовательская работа Питера в Иллинойсе заключалась в ЯМР-исследовании легированных металлов. Для этого, во-первых, необходимо было создать спектрометр с двойным резонансом, который был способен отслеживать резонансы от металлов (например, меди или цинка) в импульсном режиме, и, во-вторых, требовалось получить в качестве образцов монокристаллы легированной меди. Создание аппарата у исследователя не вызвало особых затруднений, а вот с монокристаллами пришлось повозиться. Дело в том, что нужно было получить образцы с достаточной площадью поверхности для регистрации измеримого сигнала спада свободной индукции. И для этого требовалось нарезать монокристалл на тонкие пластины. Но вот незадача – это осуществлялось с помощью электроискровой резки, которая сильно повреждала поверхность, и ее приходилось травить, чтобы получать чистые и неповрежденные образцы. Дело, прямо скажем, нетривиальное.

За два года работы ожидаемый эффект Питер так и не получил, но зато приобрел бесценный опыт, с которым он вернулся в Великобританию. Но возвращался он не на пустое место, а уже приглашенным лектором в Ноттингемский университет. Заканчивая работу в США, он получил письмо от знакомого профессора Рэймонда Эндрю, который впоследствии стал главной фигурой в создании магнитно-резонансного томографа. Мысли об эхо-сигналах не отпускали его, а тут еще и сам Эндрю горел интересом в развитии этой темы – на лицо все признаки, обещавшие плодотворное сотрудничество.

Буквально сразу к работе присоединился весьма многообещающий канадский студент Дон Уэр, который получил магистерскую стипендию в области ЯМР на химическом факультете. В 1964 году Питер предложил ему построить импульсный ЯМР-спектрометр, способный проводить многоимпульсные эксперименты. Через год им уже было что показать, и очень удачно это удалось продемонстрировать приехавшему на физический коллоквиум первому наставнику Питера – профессору Поулзу. Посмотрев на начальные результаты, он вспомнил, что недавно видел что-то подобное в препринте Джона Во – физика Массачусетского технологического института. Но он не был уверен, что это то же самое, потому обещал прислать статью по возвращении.

Примерно через неделю, когда Мэнсфилд подготовил рукопись и все документы для отправки в журнал Physics Letters, на его столе появился экземпляр этого препринта. Беглого взгляда ему хватило, чтобы понять – им уже наступают на пятки. Их статья была опубликована почти сразу после статьи Джона Во, и ее появление дало начало межгрупповым разборкам, которые продолжались вплоть до начала 70-х годов. Гонка началась.

Снимок пальцев методом ЯМР

Мэнсфилд активно продвигался в изучении мультиимпульсных методов и собирал в свою команду сильных «игроков» на этом поле. В 1971 году он получил крупный исследовательский грант на проведение многоимпульсного ЯМР, в который в том числе были включены деньги на покупку компьютера. Он приобрел самый «крутой» по тем временам компьютер Honeywell с 4 тысячами байт магнитной памяти и потратил немало времени на адаптацию машины, чтобы ее можно было подключить к экспериментальной установке.

В 1972 году к нему присоединился американский физик Алан Гарроуэй, недавно защитивший докторскую диссертацию по использованию ЯМР для изучения течения жидкости. Одной из первых вещей, которыми занялся Алан, стала реализация алгоритма преобразования Фурье, чтобы можно было быстро улавливать переходные сигналы и преобразовывать их в спектр. Эта работа оказалась очень успешной, и позже спектрометр с компьютерным управлением стал регулярно использоваться, чтобы изучать реакции ряда подходящих соединений, включая фторид кальция.

В результате экспериментам это придало такое ускорение, что подходящие химические соединения с интересной анизотропией химического сдвига быстро закончились. Выйти из кризиса ученым помогла случайная беседа за чашкой чая с печеньем в чайной комнате физического факультета. Отстраненно прихлебывая из кружки остывший чай, Мэнсфилд обменивался идеями со скептически настроенным Аланом и своим молодым учеником Питером Граннеллом. И тут случайно произнесенная Граннеллом фраза натолкнула Мэнсфилда на интересное предположение – а что если попробовать устранить диполь-дипольное взаимодействие во фториде кальция, наложив градиент внешнего магнитного поля? Возможно, это поможет, по крайней мере теоретически, взглянуть на атомную структуру фтора?

После этой встречи закипела работа. Мэнсфилд, так и не допив свой чай, убежал делать расчеты. Сразу стало понятно, чем будет заниматься Граннелл, которому идея зашла, после окончания аспирантуры (у него оставалось буквально несколько месяцев до защиты). И место постдока было гарантировано. За 1972-73 годы ученые провели несколько сотен экспериментов с градиентами, результаты которых они записали для презентации на Первом специализированном коллоквиуме Ampere в Кракове, Польша, в сентябре 1973 года, после чего последовала публикация в Journal of Physics.

В ходе дискуссии Мэнсфилду задали вопрос из зала, знает ли он о подобных работах профессора Пола Лотербура. Вопрошающим оказался никто иной как тот самый «спарринг-партнер» Мэнсфилда Джон Во. Лотербур в тот момент занимался похожими эксперментами, но не в твердых телах, а в пробирках с жидкостями. По возвращении в Англию Питер первым делом отправился в библиотеку и внимательно изучил работу Лотербура, опубликованную всего несколькими месяцами ранее в 1973 году. Без особого удовольствия он обнаружил, что несмотря на существенные различия в объектах исследования их научные мысли шли довольно близко друг к другу. На поле внезапно появился новый соперник.

Тем не менее у обоих оставался нерешенный вопрос – определение активного среза материала. К тому же Пол использовал метод проекционной реконструкции для получения изображения, и в этой технике необходимо было провести большое количество экспериментов, чтобы получить изображение с разумным разрешением. На это уходила уйма времени, что, с точки зрения Мэнсфилда, было недопустимо. По этой причине он с коллегами решил, что в его случае намного проще переключиться на биологические образцы, время релаксации (то есть обратной отдачи сигнала после прекращения действия импульса) которых гораздо короче, чем у кристаллов.

После долгих размышлений и обсуждений они с Питером Граннеллом и Аланом Гарроуэем придумали метод выбора среза в биологическом объекте, а затем Мэнсфилд предложил линейное сканирование. Оно предполагало поступательное продвижение линии намагничивания в образце, которая возбуждала ткани, а затем последовательно считывался их сигнал релаксации. Методика оказалась гораздо быстрее, чем метод проекционной реконструкции Пола Лотербура, и необходимо было ее как можно быстрее продемонстрировать, чтобы «застолбить» первенство и получить крупный грант на дальнейшую разработку аппарата.

В ход пошли пальцы одного из студентов-исследователей, Эндрю Модсли. Сканирование каждого пальца продолжалось весьма долго – от 15 до 23 минут. Но именно эти изображения, сделанные в 1976 году, стали первыми магнитно-резонансными томограммами человека, а уже после этого, в 1977 году, появилась знаменитая цветная грудная клетка, которую многие считают первым образцом МРТ.

Изображения представили на специальном заседании Совета по медицинским исследованиям, который был созван в 1976 году для обзора работы нескольких групп по визуализации, которые возникли как в Ноттингеме, так в шотландском Абердине. Все группы соперничали за грант, и собранию предлагалось определить, кто «более достоин». «Живая» анатомия команды Мэнсфилда произвела впечатление, ее поддержали, и ученые даже подготовили заявку на получение гранта с просьбой выделить значительную сумму на производство аппарата МРТ для всего тела. Но… Пришлось «вставать в очередь».

Мэнсфилд передал заявку профессору Эндрю, своему старшему коллеге, чтобы получить от него комментарии, прежде чем отправить документы в фонд. Однако, далее образовалась пауза длительностью в несколько месяцев и совершенно непонятная Питеру. Как оказалось позже, Эндрю отложил заявку «в стол», поскольку сам уже отправил свою заявку на исследовательский грант и решил, что Питеру следует подождать решение по другому проекту, прежде чем профессор разрешит рассмотрение его заявки. На месте Питера можно было бы возмутиться и обидеться, но причина была все же не в личных амбициях. Заявка Эндрю должна была стать промежуточным этапом создания МРТ, поскольку предполагала конструкцию небольшой машины для исследования образцов диаметром до 10 см. А уже потом, после ее одобрения, логично было бы приступить к созданию аппарата для всего тела, к чему так стремился Мэнсфилд. И конечно, в итоге обе заявки были поддержаны.

Тем не менее Питер затаил некоторую обиду на своего начальника, время от времени язвил в его сторону и был рад, когда тот в начале 80-х ушел на пенсию раньше срока и уехал в Университет Флориды.

Эра магнитного резонанса

Работа продолжалась. На тот момент в соседних коллективах ученые начали ссориться между собой и разбредаться по миру, что Мэнсфилду было только на руку. На грантовое финансирование его команла установила первый электромагнит с индукцией магнитного поля 0,1 Тесла и сконструировала радиочастотные и градиентные катушки. Ученые работали изо всех сил, чтобы получить уже реально крупное изображение к заседанию ENC в Блэксбурге, штат Вирджиния, в апреле 1978 года.

В ночь перед вылетом Мэнсфилд сам залез в аппарат, чтобы попытаться сделать снимок своего живота. Несмотря на то что расчеты вроде как не предсказывали ничего вредного для здоровья, абсолютной уверенности в безопасности эксперимента не было. Но что только не сделаешь ради науки.

«Я забрался в машину и подал знак Питеру и Йену нажать кнопку для одного импульса. Раздался громкий треск, но я ничего не почувствовал. Затем я дал сигнал начать сканирование. Магнит был заключен в алюминиевую пленку, образующую радиочастотный экран. Из-за нехватки времени свет внутри мы не поставили. Поэтому я был зажат в магните вертикально и в кромешной темноте в течение 50 минут, пока процедура не была завершена. Моя жена с напряжением следила за этим действом, готовая в любой момент вытащить меня из магнита в экстренной ситуации, но в целом эксперимент прошел хорошо, и изображения записались», — описывает он свой первый опыт сканирования. Пленку с фотографиями обработали уже в местном магазине в США примерно за день до презентации. Стоит ли говорить, что выступление прошло успешно?

В 80-х годах в Ноттингеме грянули кадровые перестановки, и группа Мэнсфилда стала единственной «выжившей» на физическом факультете по ЯМР. Его забрасывали заманчивыми предложениями из США, но в 1984 году раздался звонок из Министерства здравоохранения, и деловой женский голос сообщил, что есть средства на покупку сверхпроводящего магнита с магнитной индукцией 0,5 Тесла. Заинтересован ли доктор Мэнсфилд? Конечно, заинтересован, какие могут быть вопросы!

В начале 1985 года магнит прибыл, и его установили в небольшой пристройке физического факультета. Это событие развеяло все сомнения Питера по поводу переезда в другое место.

«Помню, как вскоре после установки магнита я в большом волнении примчался в лабораторию, чтобы объявить своему постдоку, доктору Барри Чепмену, что, по моему мнению, я решил магнитную проблему, установив магнитный экран между градиентной катушкой и внутренним отверстием статического магнита. Идея заключалась в том, что сам экран представлял бы собой еще одну катушку, предназначенную для того, чтобы свести к нулю общий магнитный поток от экрана и первичной градиентной катушки за пределами экрана, тем самым устраняя любое взаимодействие между градиентной катушкой и магнитом», — писал ученый.

Исследователи провели некоторые расчеты и предварительно зафиксировали идею в качестве патента. Тем временем к команде присоединился математик Роберт Тернер, который провел гораздо более строгий математический анализ идеи Мэнсфилда. Патент дополнили и уже окончательно зарегистрировали. Так родился активный магнитный скрининг, который применили для разработки в Ноттингеме техники эхо-планарной визуализации (echo-planar imaging, EPI), при которой все данные пространственного кодирования изображения можно получить при помощи однократного радиочастотного возбуждения. После публикации его быстро подхватила индустрия, и сегодня он составляет основу всех коммерческих аппаратов МРТ.

10-летний период с 1980 по 1990 год стал исключительно плодотворным с точки зрения результатов исследований, разработок и медицинского применения высокоскоростной визуализации. Качество EPI к концу 80-х резко улучшилось, и что позволяло быстро сканировать большинство областей человеческого тела и несравнимо облегчало диагностику заболеваний у многих пациентов. Примерно в это же время присоединившаяся к группе доктор Пенни Гоуленд расширила область работы и на визуализацию плода в утробе матери.

Но так вышло, что уже в 90-х Ноттингем перестал быть лидером в МР разработках. Ушедший на пенсию в 1994 году Мэнсфилд основал небольшую компанию General Magnetic и занялся проблемами безопасности МРТ – снижением уровня акустического шума при импульсном режиме EPI и устранением избыточного уровня электрических полей в градиентных катушках, которые могли стимулировать нежелательные сокращения мышечных волокон.

В 2003 году Питеру Мэнсфилду по праву вместе с Полом Лотербуром вручили Нобелевскую премию по физиологии или медицине «за открытия, касающиеся магнитно-резонансной томографии». Так Нобелевский комитет отметил появление одного из самых главных инструментов в нейронауках.