Молекулярные биологи выяснили, как мембранный белок может восстановить когнитивные нарушения

Сотрудники Института биоорганической химии РАН из лаборатории биоинженерии нейромодуляторов и нейрорецепторов, лаборатории структурной биологии ионных каналов и лаборатории нейрорецепторов и нейрорегуляторов совместно с российскими коллегами Биологического факультета МГУ им. М. В. Ломоносова и других российских научных институтов обнаружили, что интраназальное введение водорастворимого аналога нейромодулятора человека Lynx1 может предотвращать когнитивные нарушения, связанные с дисфункцией никотинового ацетилхолинового рецептора α7 типа. Исследование опубликовано в Journal of Neurochemistry при поддержке Российского научного фонда.

Lynx1 представляет собой GPI-связанный регуляторный белок (белок, связанный с гликозилфосфатидилинозитолом), cолокализованный с никотиновыми рецепторами ацетилхолина (nAChR) в областях мозга, отвечающих за память и обучение (кора, гиппокамп, мозжечок). В работе исследован водорастворимый вариант Lynx1 без GPI-якоря (ws-Lynx1). Показано, что при субмикромолярных концентрациях ws-Lynx1 потенцирует α7-nAChR в интернейронах L1 первичной зрительной коры крысы, однако при высоких концентрациях ws-Lynx1 ингибирует α7-nAChR с концентрацией полумаксимального ингибирования IC50 ~50 микромоль. На модельных животных (мыши C57BL/6) авторы обнаружили, что ws-Lynx1 проникает через гематоэнцефалический барьер при интраназальном введении и селективно накапливается в коре, гиппокампе и мозжечке. Хроническая терапия с интраназальным введением ws-Lynx1 предотвращает нарушение обонятельной памяти, моторного обучения и синаптической пластичности, вызванное подавлением функции α7-nAChR.

Кроме того, в работе впервые проведена количественная оценка базальной экспрессии α7-nAChR и эндогенного Lynx1 в различных областях мозга и показана их ассоциация в мозге мыши.

«Наши результаты показывают, что эндогенный Lynx1 экспрессируется в мозге в огромных количествах (средняя концентрация этого нейромодулятора в мозге по нашим оценкам составляет ~30 микромоль, что сравнимо с концентрацией, необходимой для ингибирования α7-nAChR), и его концентрация многократно превышает концентрацию самого рецептора. Мы предполагаем, что в норме Lynx1 ограничивает активацию α7-nAChR во взрослом мозге. Введение же водорастворимого варианта нейромодулятора ws-Lynx1 приводит к частичному вытеснению эндогенного Lynx1, обычно связанного с nAChR. GPI-закрепленный Lynx1 может иметь значительно более медленную кинетику связывания с рецептором по сравнению с его водорастворимым аналогом.

Например, мы можем предположить, что несвязанный с рецептором эндогенный Lynx1 удаляется из липидных рафтов, где локализован рецептор, или интернализуется в результате эндоцитоза и имеет низкую вероятность повторного взаимодействия с nAChR. Таким образом, после вымывания ws-Lynx1 никотиновые рецепторы могут оставаться в «свободной» форме в течение продолжительного времени, а их активация эндогенным ацетихолином приводит к усилению холинергической передачи сигналов, вызывая положительную модуляцию α7-nAChR и усиление синаптической пластичности. Ws-Lynx1 и подобные соединения могут рассматриваться как прототипы новых препаратов для лечения когнитивных нарушений, связанных с дисфункцией холинергической системы», — рассказывает заведующая лабораторией биоинженерии нейромодуляторов и нейрорецепторов ИБХ РАН, доктор биологических наук, главный научный сотрудник Екатерина Люкманова.

Понравился материал? Добавьте Indicator.Ru в «Мои источники» Яндекс.Новостей и читайте нас чаще.

Пресс-релизы о научных исследованиях, информацию о последних вышедших научных статьях и анонсы конференций, а также данные о выигранных грантах и премиях присылайте на адрес science@indicator.ru.