Сохранить или разрушить: одна и та же модификация решает судьбу «гибридов» ДНК и РНК

В геномах всех живых существ образуются R-петли, состоящие из переплетенных двух цепей ДНК и одной цепи РНК. Функции у таких причудливых структур двоякие. В одних случаях R-петля управляет включением и выключением генов, ремонтом «поломок» в ДНК и производством дубликатов этой молекулы при делении клетки. В других случаях R-петли сами становятся причиной генетических поломок, ведущих к развитию рака или нейродегенеративных заболеваний. Сотрудник ФИЦ Биотехнологии РАН и его коллега, работающий в Кембридже, создали новую модель регуляции R-петель. В перспективе эти результаты могут позволить направленно манипулировать этими структурами при лечении рака и других заболеваний, а также влиять на процессы старения организма. Статья с результатами их работы вышла в высокорейтинговом научном журнале Nature Genetics.

Иногда в промежуточной ступени в процессе производства белка в клетке — в процессе синтеза матричной РНК — появляется «гибрид» из трех переплетенных цепей (одна — РНК и две — ДНК). Такое образование называется R-петлей. В одних случаях эта структура имеет полезные функции, в других — мешает копированию «рецептов» для синтеза белка и «починке» дефектов ДНК (или даже становятся их причиной). Поэтому молекулярные биологи стараются как можно подробнее узнать, как образуются R-петли, как они обретают стабильность или, наоборот, расплетаются. Этой теме и посвятили свою работу руководитель научной группы РНК-эпигенетики и механизмов геномной стабильности Алексей Рузов из ФИЦ Биотехнологии РАН и его бывший аспирант, работающий сейчас в биотехнологической компании Altos Labs в Кембридже (Великобритания).

«В 2020 году мы показали, что химическая модификация (метилирование) одной из букв генетического кода - аденина (m6A) часто присутствует там, где образуются R-петли. Мы предположили, что эта модификация влияет на регуляцию этих загадочных структур. С тех пор другие исследования подтвердили наши данные», — рассказал один из авторов публикации Алексей Рузов.

Молекула ДНК состоит из двух парных цепей, закрученных по спирали. При помощи их звеньев, или нуклеотидов, словно буквами, записана генетическая информация. Этот «текст» — инструкция по сборке белков, выполняющих в организме множество разных ролей. Но ДНК надежно хранится в клеточном ядре (у организмов, у которых оно есть), как древний манускрипт в библиотеке, и было бы безрассудно рисковать ее повредить при синтезе каждой белковой молекулы. Однако можно снять своеобразную копию одной «главы», то есть, гена с «рецептом» нужного белка. Сделать ее можно в виде одноцепочечной молекулы — матричной РНК. Чтобы ее создать, цепи ДНК должны расплестись, чтобы к «буквам» одной из них можно было подобрать и достроить соответствующие (комплементарные) нуклеотиды-пары и таким образом собрать из них текст «копии» в виде мРНК. В этот момент и может сформироваться R-петля.

Модификация N6-метиладенозин (m6A) означает присоединение метильной группы к аденозину — азотистому основанию-звену в цепи мРНК. Эта модификация может как дестабилизировать R-петлю сама по себе, так и привлекать специфические белки – хеликазы, расплетающие гибриды ДНК и РНК, или нуклеазы, крошащие РНК на части. Это приводит к разрушению Р-петель в геноме. Кроме этого, модификацию m6A может также распознавать белок MPG, который удаляет это измененное азотистое основание. Этот шаг, наоборот, делает R-петлю более прочной и устойчивой.

Таким образом, модификация m6A в зависимости от контекста может по-разному решить судьбу R-петли: либо продлить ей жизнь, либо вызвать ее распад. Молекулярным биологам еще предстоит выяснить подробности того, как такие структуры могут стабилизироваться и разрушаться.

«Наша модель позволяет разрешить очевидные противоречия в обсуждениях роли метилированного аденина в регуляции R-петель. В дальнейших исследованиях необходимо оценить количество и расположение модификаций m6A, а также участков РНК с удаленными азотистыми основаниями в R-петлях. Для этого мы планируем использовать методы, которые позволяют читать последовательности в таких трехцепочечных гибридах с точностью до одного звена-нуклеотида. Кроме того, нужно изучить интерактом — полный набор взаимодействий — с такой модификацией различных белков, управляющих работой генов. Это поможет ответить на вопросы о том, какую роль m6A играет в формировании R-петель, и какое влияние этот процесс может оказывать на клетку. Самое важное, что эти исследования позволят нам в перспективе управлять стабильностью этих структур, и через нее, влиять на такие важные процессы как онкогенез (образование злокачественных опухолей) и старение организма», — заключил Алексей Рузов.