В мозге человека обнаружен негативный модулятор холинергической системы

Российские исследователи смогли найти белок, который ингибирует ацетилхолиновые рецепторы в мозге человека. Им оказался трехпетельный белок Lypd6. Дополнительное изучение его свойств может привести к обнаружению фармакологических применений этого модулятора. Статья исследователей опубликована в журнале Frontiers in Cell And Developmentаl Biology.

Многие рецепторы центральной нервной системы имеют ассоциированные регуляторные белки, экспрессируемые в конкретных нейронах (Maher et al., 2017). Вспомогательные регуляторные белки описаны для рецепторов AMPA, NMDA, GABAA и ACh. Например, GPI-заякоренный белок Lynx1, относящийся к семейству трехпетельных белков Ly6/uPAR, взаимодействует с никотиновым ацетилхолиновым рецептором α7 типа (α7-nAChR) и солокализуется с ним в областях мозга, важных для обучения и памяти, и имеет решающее значение для потери нейрональной пластичности во время развития мозга после рождения.

Помимо этого, Lypd6 является так называемым GPI-заякоренным белком семейства Ly6/uPAR, экспрессируемым в головном мозге. Ранее в нескольких научных лабораториях были получены данные, указывающие на то, что Lypd6 взаимодействует с nAChR и может участвовать в передаче холинергических сигналов в ЦНС. Однако, специфичность нейромодулятора и направление модуляции никотиновых рецепторов (положительная или негативная) оставались неизученными.

Сотрудниками ИБХ РАН совместно с сотрудниками Научного центра неврологии и Левенского университета впервые был изучен фармакологический спектр действия Lypd6, выявлены подтипы nAChR, — мишени действия этого нейромодулятора, и определены концентрации, при которых этот нейромодулятор специфично ингибирует nAChR α7 и α3β4 типов. Была показана совместная локализация Lypd6 с α7-nAChR в нейронах коры и гиппокампа.

Кроме того, авторы впервые смогли наблюдать в нейронах солокализацию представителя семейства Ly6/uPAR с nAChR α3β4 типа, что указывает на то, что и этот подтип никотинового рецептора может обладать вспомогательными регуляторными белками.

Добавление рекомбинантного препарата Lypd6 в среду, омывающую переживающие срезы гиппокампа крыс, значительно ингибировало холин-индуцированный ток на α7-nAChR. Кроме того, подобно трехпетельному α-бунгаротоксину (сильнейшему нейротоксину из яда змеи Bungarus multicinctus, действующему на α7-nAChR), Lypd6 ингибировал долгосрочную потенциацию в переживающих срезах гиппокампа мышей, что означает негативное влияние на синаптическую пластичность. Эти данные указывают на то, что Lypd6 подавляет функцию никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в мозге, а также процессы, связанные с их работой.

Компьютерное моделирование взаимодействия Lypd6 с α7-nAChR предсказало сайт связывания нейромодулятора с рецептором. Сравнительный анализ взаимодействия Lynx1 и Lypd6 с рецептором позволило объяснить положительную и отрицательную модуляцию рецептора этими нейромодуляторами. Проверка предсказанного сайта методами сайт-направленного мутагенеза с последующим анализом активности полученных мутантов Lypd6, позволит восполнить существующие пробелы в описании механизмов, лежащих в основе регуляции работы никотиновых ацетилхолиновых рецепторов.

Полученные результаты позволяют рассматривать Lypd6 как эндогенный негативный нейромодулятор холинергической системы головного мозга. В тоже время положительная модуляция α7-nAChR другим нейромодулятором, — Lynx1, была неоднократно показана ранее. Возможно, Lynx1 и Lypd6, оба солокализованные с α7-nAChR на мембранах нейронов, представляют собой пару положительного и отрицательного нейромодуляторов, необходимых для тонкой настройки холинергической передачи сигналов в головном мозге. Положительное и отрицательное влияние на синаптическую пластичность подразумевает, что Lynx1 и Lypd6 также могут по-разному модулировать процессы, участвующие в памяти и обучении.