Химики получили новые вещества на основе изоксазола с антимикробной активностью

Российские химики синтезировали более десятка соединений, содержащих общую группу — изоксазольное кольцо. Эти вещества обладают антимикробной активностью, при этом малотоксичны для человека и животных, в отличие от широко известного антибиотика с похожей структурой — оксациллина. Лекарства на основе этих соединений помогут решить проблему устойчивости бактерий к антибиотикам. Исследование опубликовано в журнале Bioorganic Chemistry.

Устойчивость бактерий к антибиотикам — одна из важнейших проблем современного здравоохранения. Распространение резистентности связано с широким использованием антибиотиков в сельском хозяйстве, а также с необдуманным потреблением этих препаратов людьми. Бактерии, устойчивые к распространенным антибиотикам, становятся источником опасных инфекций, трудно поддающихся лечению. Именно поэтому ученые по всему миру ищут препараты, способные преодолеть лекарственную устойчивость бактерий.

Химики из Иркутского института химии им. А. Е. Фаворского СО РАН и Сибирского института физиологии и биохимии растений СО РАН сосредоточили внимание на веществах, содержащих в своей структуре изоксазольное кольцо. Оно представляет собой пятичленный цикл, состоящий из трех атомов углерода, а также расположенных рядом атомов кислорода и азота. Изоксазольные кольца часто включаются в состав лекарственных молекул, многие из которых обладают антимикробной активностью. Известные примеры — антибиотики оксациллин и сульфаметоксазол, которые имеют опасные побочные эффекты.

Авторы синтезировали 29 новых соединений, содержащих изоксазол, и исследовали влияние разных заместителей на их активность против бактерий. Сначала исследователи получили 18 веществ, содержащих различные заместители в третьем положении изоксазольного цикла. Среди них были соединения с 2-гидроксифенильной и 4-метоксифенильной группами, которые подавляли рост грамположительных бактерий, и молекула с 4-бромофенильной группой, которая действовала против грамотрицательных бактерий. Далее, сохранив в структуре заместители, приводящие к появлению наибольшей антимикробной активности, химики синтезировали еще несколько производных этих соединений, вводя заместители по пятому атому углерода. Наиболее активными оказались те молекулы, которые содержали в своем составе остатки аминокислот — ацетилцистеина и пролина. Бактериостатическую активность также показали вещества, в структуру которых входили фрагменты сульфаниловой кислоты и четвертичного амина. Они подавляли рост бактерий, но не убивали их.

Ученые также оценили токсичность синтезированных ими веществ. Для этого авторы протестировали их на человеческих фибробластах — клетках соединительной ткани. Большая часть соединений оказалась менее токсичной, чем оксациллин: негативный эффект стал проявляться только на пятый день обработки клеток этими веществами, тогда как при использовании оксациллина — на третий. Затем исследователи провели эксперименты на мышах, определяя токсичность веществ при внутрижелудочном и внутрибрюшинном введении. В первом случае побочных эффектов почти не было, а во втором гибель мышей наступала через разное время в зависимости от соединения — от 15 минут до 4 дней. Это позволило определить полулетальные дозировки препаратов, которые составили 1,5-1,9 грамм на килограмм веса для препаратов на основе аминокислот и 0,2 грамма на килограмм веса — для вещества на основе четвертичного амина. Такие результаты позволили отнести новые препараты к классу малоопасных.

Так как полученные вещества замедляют рост бактерий, но при этом не токсичны для людей и животных, ученые считают, что они могут лечь в основу новых противомикробных препаратов, к которым бактерии еще не выработали устойчивость.

Материал подготовлен при финансовой поддержке Минобрнауки России в рамках федерального проекта «Популяризация науки и технологий».