Полимерные наносферы помогут препарату от артрита раствориться в организме в семь раз лучше

Лекарственный препарат барицитиниб обладает противовоспалительным и иммуномодулирующим действием, поэтому используется для лечения ревматоидного артрита, тяжелого COVID-19 и аутоиммунных заболеваний. Однако это вещество малорастворимо в воде, из-за чего плохо усваивается организмом. Ученые нашли решение этой проблемы, повысив растворимость соединения в семь раз. Для этого авторы поместили препарат в полимерные наночастицы, оболочка которых хорошо взаимодействует с водой. Результаты исследования, поддержанного грантом Российского научного фонда (РНФ), опубликованы в Journal of Molecular Liquids.

В норме иммунная система защищает наш организм от различных инфекций, однако в некоторых случаях она может выходить из-под контроля и атаковать здоровые клетки. Так, например, происходит при ревматоидном артрите — воспалительном заболевании, поражающем суставы и приводящем к разрушению хрящевой и костной тканей. Для лечения ревматоидного артрита в России, Европе и США одобрен препарат барицитиниб. Он подавляет синтез цитокинов — веществ, приводящих к воспалению во время иммунного ответа, — благодаря чему также применяется для подавления воспалительных реакций при COVID-19. Однако барицитиниб малорастворим в воде, поэтому он не полностью усваивается при пероральном приеме (около 21% препарата просто выводится из организма), что снижает эффективность лечения. В связи с этим ученые ищут способы повысить биодоступность барицитиниба, например, соединив молекулы препарата с веществами, повышающими растворимость малорастворимых соединений.

Для этой цели перспективными считаются плюроники — синтетические полимерные частицы, которые используются в медицине для доставки и улучшения растворимости лекарств, а также в качестве компонентов уходовой косметики. Особенность плюроников заключается в том, что их молекулы, находясь в воде, формируют мицеллы — структуры, напоминающие шарики. При этом на поверхности мицелл всегда оказываются гидрофильные участки молекул, которые активно взаимодействуют с водой, а внутри «прячутся» гидрофобные части, то есть те, которые «боятся» воды. Именно в такие мицеллы помещают молекулы лекарств, когда используют плюроники для их доставки. Однако до сих пор не было изучено, улучшают ли плюроники растворимость барицитиниба, и если да, то мицеллы каких размеров будут лучше всего работать.

Ученые из Института химии растворов имени Г. А. Крестова РАН (Иваново) и Ивановского государственного университета (Иваново) исследовали, как различные молекулы плюроников влияют на растворимость барицитиниба. Для этого авторы использовали четыре вида коммерческих плюроников, молекулы которых различались по длине гидрофобной и гидрофильной частей. Из-за различия в структуре эти молекулы формировали разные по размеру и химической активности мицеллы.

Исследователи сравнили растворимость чистого барицитиниба и смешанного с плюрониками в растворах, которые схожи с условиями желудочно-кишечного тракта человека. Оказалось, что растворимость «упакованного» в мицеллы препарата увеличилась в семь раз, при этом лучший эффект наблюдался при использовании наиболее крупных мицелл. Это объясняется тем, что они содержали максимально длинные участки молекул на поверхности и внутри мицелл, которые активно взаимодействовали с препаратом, помогая поместить его внутрь частиц.

Поскольку через полупроницаемые мембраны клеток кишечника могут проходить только молекулы небольшого размера, исследователи проверили, не будут ли крупные мицеллы препятствовать поступлению барицитиниба из кишечника в кровоток. Для этого ученые смоделировали прохождение частиц через искусственную мембрану, по структуре похожую на клеточную. Оказалось, что в высоких концентрациях частицы-«доставщики» плохо проникают через поры мембраны из-за большого размера, и это нужно учитывать при их использовании. Серия экспериментов позволила авторам рассчитать оптимальную концентрацию мицелл, которая повышала растворимость препарата и не ухудшала его поступление в кровоток.

«Предложенный подход позволил повысить растворимость барицитиниба в семь раз и отказаться от использования высоких концентраций лекарства, которые могут быть токсичными и привести к побочным эффектам. В дальнейшем мы планируем провести подобные исследования с другими соединениями, повышающими растворимость, чтобы еще больше увеличить биодоступность барицитиниба», — рассказывает руководитель проекта, поддержанного грантом РНФ, Екатерина Делягина, научный сотрудник лаборатории химии олигосахаридов и функциональных материалов на их основе ИХР РАН.