Ученые раскрыли причины защитных и повреждающих эффектов желчных кислот
Оценка параметров потребления кислорода
© Евгения Павлова.
Ученые выяснили, что от структуры желчных кислот зависит, будут ли они защищать митохондрии от повреждений или разрушать их. Это наблюдение объясняет, почему одна из таких кислот используется медиками для лечения болезней печени, а другие, напротив, могут их усугублять. Полученные авторами данные будут полезны при разработке новых лекарственных препаратов для борьбы с застоем желчи (холестазом) и неалкогольной жировой болезнью печени. Результаты исследования, поддержанного грантом Российского научного фонда (РНФ), опубликованы в Journal of Bioenergetics and Biomembranes.
Для переваривания жиров человеческая печень вырабатывает желчные кислоты, которые в норме способствуют правильному пищеварению. Но при некоторых заболеваниях, например холестазе (нарушении оттока желчи), концентрация желчных кислот в клетках печени увеличивается, и это приводит к их повреждению и гибели. Интересно, что одно из таких соединений — урсодезоксихолевая кислота — используется в медицине для лечения заболеваний печени, в то время как другие, напротив, способствуют их развитию.
Исследования показывают, что желчные кислоты оказывают тройное действие на митохондрии (энергетические станции клетки): разобщающее, детергентное и антиоксидантное. Первое приводит к снижению эффективности работы этих структур и замедлению синтеза АТФ (универсального источника энергии в клетках); второе — к повреждению мембран митохондрий; третье (единственное благотворное) — к уменьшению выработки перекиси, то есть активной формы кислорода, опасной для клеток в больших количествах. Однако до сих пор оставалось не до конца понятно, от чего зависит тот или иной эффект желчных кислот и его сила.
Ученые из Марийского государственного университета (Йошкар-Ола) выяснили, что действие разных желчных кислот на митохондрии зависит от их структуры.
Авторы провели эксперименты с митохондриями, выделенными из клеток печени крыс. Эти клеточные структуры поместили в пробирки с растворами, имитирующими условия внутри клетки. Затем в пробирки добавили разные желчные кислоты — холевую, хенодезоксихолевую, урсодезоксихолевую и литохолевую.
Исследователи оценивали, насколько хорошо каждая кислота проходит через мембраны митохондрий, какое ее количество накапливается в этих структурах и как она влияет на их работу.
Оказалось, что все кислоты, кроме урсодезоксихолевой, действуют как разобщители: в их присутствии митохондрии осуществляют процесс дыхания интенсивнее, чем в норме, но при этом не синтезируют АТФ, а значит, тратят энергию впустую. Все исследуемые кислоты продемонстрировали также антиоксидантную активность: обработанные ими митохондрии стали вырабатывать меньше перекиси водорода.
Сравнение структуры исследуемых желчных кислот показало, что сила наблюдаемых эффектов зависит от расположения в молекуле гидроксильных (содержащих кислород и водород) групп. У урсодезоксихолевой кислоты такие группы находятся на гидрофобной — отталкивающей воду — β-поверхности, и это снижает ее способность повреждать митохондрии, в отличие от более агрессивных аналогов. Так, эта кислота не оказывает разобщающего эффекта и демонстрирует очень слабые детергентные свойства. Именно поэтому она оказывается эффективным средством для лечения болезней печени, тогда как другие природные желчные кислоты могут оказывать токсический эффект.
«Полученные данные будут полезны при разработке новых, более безопасных и эффективных препаратов для лечения заболеваний печени, таких как холестаз и неалкогольная жировая болезнь. Наши результаты предоставляют четкую дорожную карту для фармакологов: если целенаправленно изменить структуру желчных кислот, можно ослабить их повреждающие свойства и усилить защитные. Это открывает перспективу создания нового поколения терапевтических средств, способных улучшить качество жизни пациентов с хроническими заболеваниями печени», — рассказывает руководитель проекта, поддержанного грантом РНФ, Виктор Самарцев, доктор биологических наук, профессор кафедры биохимии, клеточной биологии и микробиологии Марийского государственного университета.