Новый алгоритм позволит предсказать еще не известные белки-мишени для лечения болезни Альцгеймера

Ученые разработали биоинформатический алгоритм, предсказывающий, как альтернативный сплайсинг — разные варианты считывания одного и того же гена — изменяет белковый состав в нервных клетках при болезни Альцгеймера. Исследование помогло выявить новые молекулярные особенности заболевания, в частности, определить различия в системах ионного транспорта, цитоскелета и сплайсинга между нейронами больных и здоровых людей. Предложенный подход углубляет понимание причин нейродегенерации и потенциально открывает новые направления для поиска терапии. Результаты исследования, поддержанного грантом Российского научного фонда (РНФ), опубликованы в Journal of Proteome Research.

Альтернативный сплайсинг — это механизм, позволяющий клетке редактировать гены на уровне РНК и получать из одного гена несколько вариантов белков. Благодаря этому процессу клетка многократно расширяет свой белковый репертуар по сравнению с числом генов. С возрастом или болезнью эта точная система может давать сбои: изменяется баланс между различными изоформами белков, что нарушает работу нейронов. При болезни Альцгеймера ошибки сплайсинга приводят к накоплению аномальных белковых форм, в том числе участвующих в образовании бета-амилоидных отложений. Большинство существующих биоинформатических инструментов пока не способны точно учитывать все это разнообразие белков, что усложняет понимание болезни и поиск путей лечения заболевания.

Ученые из Федерального исследовательского центра химической физики имени Н.Н. Семенова РАН (Москва) впервые собрали в единую базу данных варианты белков, форма и состав которых меняется при болезни Альцгеймера. Для этого авторы использовали общедоступные масс-спектрометрические данные, несущие информацию о белковом профиле головного мозга пациентов с болезнью Альцгеймера и здоровых людей в качестве сравнения. Чтобы сопоставить белковые профили двух групп, ученые разработали биоинформатический алгоритм TMTCrunch и применили его к набору данных, включающему более 420 образцов мозга человека.

Новый алгоритм выявил 870 изменений в альтернативном сплайсинге, характерных для болезни Альцгеймера. Эти изменения отражают колебания числа уникальных белковых форм, специфичных для мозга пациентов. Среди затронутых вариантов оказались белки, участвующие в самом процессе сплайсинга, ионном обмене и внутриклеточном сигналинге. Ученые также отметили изменения в белках цитоскелета и внутриклеточного транспорта, включая белок MAPT — ключевой игрок в образовании белковых агрегатов.

Белки в клетке постоянно взаимодействуют, образуя сложную сеть связей. Изменение одного элемента этой сети вызывает цепную волну изменений в других ее компонентах. Анализ предсказанных изменений белкового состава мозга пациентов позволил выявить изоформы белков, колебания которых влияют на ключевые клеточные процессы. Авторы впервые предсказали, что уменьшение изоформы белка ASPH нарушает сетевые взаимодействия белков и потенциально препятствует нормальному функционированию нейронов.

«Разработанный нами алгоритм поспособствует развитию прецизионной диагностики, улучшит обоснование терапевтических мишеней и подскажет новые подходы для лечения нейродегенеративных заболеваний. В дальнейшем мы планируем детально рассмотреть находки на всех клеточных уровнях, чтобы понять первопричину наблюдаемых при болезни изменений. Представленная нами база данных послужит основой для будущих биомолекулярных и биохимических исследований, направленных на всестороннее понимание роли альтернативного сплайсинга при болезни Альцгеймера», — рассказывает участник проекта, поддержанного грантом РНФ, Ирина Тарасова, кандидат физико-математических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории физико-химических методов исследования структуры веществ Федерального исследовательского центра химической физики имени Н.Н. Семенова РАН.