«12 месяцев».Поликистоз почек. Часть первая: потеря ориентации и перевоплощение тканей

Студенты и преподаватели, научные журналисты и пациенты — все мы работаем над тем, чтобы привлечь внимание к редким болезням. Мы хотим, чтобы «медицинская экзотика» перестала пугать врачей и пациентов и чинить препятствия к своевременной диагностике; диагностике, которая может спасти жизни! Поэтому наш проект «12 месяцев» продолжает свою работу. И сегодня мы останавливаемся на теме поликистоза почек.

Традиционное видео по теме:

«– Вот это упала, так упала! – подумала Алиса. …И она попробовала сделать реверанс. Можешь себе представить реверанс в воздухе во время падения? Как, по-твоему, тебе бы удалось его сделать?»

Давайте вспомним приключения Алисы в стране чудес. В начале сказки героиня упала в глубокую нору и летела так долго, что теряла счет времени и понимание пространства. Она как будто попала в такое месте, которое не поддавалось никаким известным законам физики. Она потеряла ориентир.

Как говорят врачи, поликистозная болезнь почек (ПБП) — это группа хронических наследственных заболеваний, которая характеризуется необратимым поражением почек, печени и даже поджелудочной железы.

У обычных людей почки представляют собой систему трубочек и канальцев, способную очищать кровь и образовывать мочу. Это своеобразный фильтр, который пропускает через себя бочку крови (до 200 литров) каждый день и очищает ее от токсических продуктов. При поликистозе в течение жизни тонкая архитектура почки меняется, превращаясь в совокупность множественных пузырей - кист. Их источником становятся клетки эпителия почечных канальцев.

В какой-то момент наступает критический для пациента период, когда оставшиеся трубочки больше не могут справиться с нагрузкой. Нередко такое время возникает совершенно неожиданно для больного из-за длительного «штиля» в развитии симптомов и поздней диагностики. Как формируются кисты?

Как же так получается, что клетки трубочек превращают их в пузыри? Дело в том, что заболевание возникает в результате мутации в генах, отвечающих за синтез важных белков, образующих «антенны» клеток, позволяющих им удерживать пространственную ориентировку – трехмерное позиционирование. Эти «антенны» называют первичными цилиями (ресничками), они расположены на поверхностной мембране клеток. Реснички улавливают малейшие изменения среды в окружении клеток. Информация об измененных условиях передается клетке через молекулярные каналы, запускается каскад внутриклеточных химических реакций, приводящих к важным событиям. Например, к изменению цитоскелета клетки, а значит – ее формы, к размножению, открытию ионных каналов и другим событиям.

В клетках канальцев почек в центре внимания находятся белки полицистин-1 (РС1) и полицистин-2 (РС2), кодируемые генами PKD1 и PKD2, которые отвечают за адаптацию канальцев к определенному уровню жидкости в них. Антенны-сенсоры не работают, если их основные белки нефункциональны в результате мутации, нефроцит (именно так называются эпителиоцит почки) теряет пространственную ориентировку и начинают вести себя «странно», не так, как мы привыкли.

Клетка проваливается в «кроличью нору». «Сломанные» белки не способны реализовать ответы через открытие каналов для ионов кальция и сбалансированной активации сигнальных путей. Снижение уровня внутриклеточного кальция перепрограммирует жизненный цикл: клетки почек непрерывно делятся, трубочка канальца образует пузырь, эта киста увеличивается в размерах за счет интенсивного размножения и выделении в кистозную полость жидкости.

Ученым известно еще как минимум 5 вариантов «поломанных» генов, в которых кодируется информация о различных белках клеточных «антенн». В зависимости от вида дефектного гена заболевание может наследоваться доминантно (называют еще «взрослым» типом) или рецессивно.

Доминантная (взрослая) форма болезни стартует в 30-50 лет. Она характеризуется повышенным артериальным давлением, выделением белка и крови с мочой, болью и постоянными мочевыми инфекциями. Помимо почек развивается поликистоз печени и поджелудочной железы, поражаются сердце и сосуды головного мозга, могут сформироваться воздушные полости в легких. Рецессивная форма встречается намного реже, но она характеризуется более ранним и тяжелым течением; малыши могут погибнуть.

Почему это опасно?

«Всякий излишек противен природе» - говорил Гиппократ; лишняя вода, токсические продукты и продукты обмена веществ выводятся почками с мочой. Когда почки перестроены и не могут работать как положено, их функцию частично берут на себя другие органы: кишечник, легкие и кожа начинают функционировать вдвойне активнее. Но их стараний мало для того, чтобы предотвратить накопление токсинов. Поэтому через какое-то время организм отравляет сам себя. В начале это выражается отсутствием аппетита, апатией и головными болями. Постепенно растущая аутоинтоксикация приводит к уремии (или «мочекровию») и поражению центральной нервной системы.

Нельзя забывать, что почки вырабатывают ряд важных веществ и гормонов, регулирующие функции организма:

• ренин, отвечающий за артериальное давление и приводящий в избытке к его постоянному повышению;

• эритропоэтин, который заставляет костный мозг вырабатывать красные кровяные тельца – эритроциты, доставляющие кислород к тканям.

Кроме этого, в почках происходит активация витамина D, который помогает организму усваивать кальций и, следовательно, контролирует формирование и прочность зубов и костей.

Можно ли вылечить поликистоз?

До сих пор не найден такой метод лечения, который бы «ремонтировал» поврежденный генетический материал и устранял причины развития заболевания при поликистозе. Лечение может лишь снизить яркость возникающей болезни: контролировать повышенное давление, лечить повторяющиеся инфекции, снимать боль и проводить хирургическое удаление кист.

Поликистоз почек, как поезд со сломанными тормозами: мчится к конечной точке без остановок, а все лечебные мероприятия способны лишь снизить скорость его движения. И когда он достигнет станции «терминальная почечная недостаточность», единственным выходом будет заместительная терапия, которая включает гемодиализ и трансплантацию органа. Гемодиализ — это метод внепочечного очищения крови. Выполняется при помощи аппарата «искусственная почка», частично способный взять на себя утраченные функции.

Новые подходы к лечению направлены на клеточный метаболизм и выключение из работы тех или иных молекулярных путей и ферментов.

Перспективным считается применение генной терапии путем воздействия при помощи микроРНК – коротких молекул, не кодирующих белки организма, но участвующих в регуляции работы генов и мРНК (матричных РНК – с них считывается информации о последовательности молекул в белке). Открыты различные виды микроРНК, способные как подавлять активность генов PKD1/PKD2 и обеспечивать рост кисты, так и увеличить образование белков антенн-ресничек для нормального функционирования. Получается, что гипотетические генные препараты могут быть направлены на две мишени: возможна доставка самих молекул микроРНК или введение их ингибиторов. В июне этого года стартовали первые этапы испытания на здоровых добровольцах препарата RGLS8429, который является ингибитором молекулы микроРНК-17, доказавший свою безопасность и эффективность у животных. Подробнее ознакомиться с исследованием можно на сайте ClinicalTrials.gov.

Новые генные лекарства могут помочь вернуть нефроцитам клеточные «антенны», восстановить пространственную ориентировку и остановить «падение в нору».

_«Тут раздался страшный треск. Алиса упала на кучу валежника и сухих листьев. Она ничуть не ушиблась и быстро вскочила на ноги. Взглянула наверх – там было темно. Перед ней тянулся другой коридор, а в конце его мелькнул Белый Кролик. Нельзя было терять ни минуты, и Алиса помчалась за ним следом». _

Пристально следят за этими исследованиями фонды и пациентские организации: фонд поликистозной болезни почек — Polycystic Kidney Disease Foundation; в России можно обратиться за помощью в профильную комиссию по нефрологии, а также в сообщество пациентов с поликистозом в социальной сети "Вконтакте".

Текст: Михаил Мавликеев, Ирина Сорочану, Кристина Блицын, Виктория Рыжкова, Роман Деев