«12 месяцев». Синдром Марфана. Часть первая: люди-пауки

Синдром Марфана - болезнь гениальных людей?

Что может объединять датского писателя Ганса Христиана Андерсена, советского поэта Корнея Чуковского, американского президента Авраама Линкольна, французского президента Шарля де Голля, итальянского скрипача-виртуоза Никколо Паганини, русского пианиста-виртуоза Сергея Рахманинова, и серебряную чемпионку Олимпийских Игр Фло Хайман? Помимо безусловного таланта, считается, что их объединяло еще наличие удивительного синдрома. Об этом мы расскажем вам в нашем небольшом видео.

У всех этих людей имелись одинаковые особенности внешности: высокий рост, длинные конечности, вытянутые и тонкие пальцы рук, особенности строения грудной клетки и подвижные суставы. Этот набор признаков свидетельствует о том, что у них можно заподозрить одно из самых распространенных наследственных заболеваний соединительной ткани - синдром Марфана. Впервые этот симптомокомплекс был описан у 5 летней пациентки по имени Габриель французским педиатром Антуаном Бернардом Марфаном. Ее клинический случай он представил на заседании медицинского общества в Париже в 1896 году.

Почему возникает синдром Марфана?

Синдром Марфана - генетическое заболевание, в его основе лежит нарушение строения и функции гена, и этот недуг передается по наследству. Синдром Марфана наследуется по аутосомно-доминантному типу: болезнь передается из поколения в поколение с вероятностью 50% при наличии одного больного родителя в семье. Только в 27% диагнозов мы наблюдаем спонтанную мутацию, и у здоровых родителей рождается ребенок с синдромом Марфана (или болезнью Марфана). Молекулярную основу заболевания удалось найти лишь через век после описания самой болезни. Это сделали в 1991 году два научных коллектива под руководством Брендана Ли и Гарри Дитца.

Итак, в чем же причина болезни? Она кроется в мутации в гене FBN1, который кодирует белок соединительной ткани - фибриллин-1. Этот белок необходим для формирования эластичных волокон, которые в большом количестве присутствуют в стенке аорты, клапанах сердца и некоторых других структурах. При нарушении структуры фибриллина эластические волокна теряют свои свойства, они подвергаются перерастяжению, которое клинически проявляется самым серьезным осложнением синдрома Марфана, способным привести к смерти пациента: у больного формирование аневризмы (расширения определенного участка) аорты и ее последующий разрыв.

Кроме этого, недугом часто поражается митральный клапан, что приводит к формированию митральной недостаточности, проявляющейся одышкой, ощущением быстрой утомляемости и учащенного сердцебиения. Из-за повсеместного распространения соединительной ткани в организме, а следовательно и белка фибриллина-1, страдает не только сердечно-сосудистая система, но и опорно-двигательная, зрительная и дыхательная система.

Нужно сказать, что клинически синдром Марфана очень разнороден: описаны как легкое течение заболевания, так и крайне тяжелое. В первом случае, его могут диагностировать лишь в подростковом возрасте или даже на третьем десятки жизни человека, а тяжелое течение или неонатальная форма синдрома проявляются с рождения и средняя продолжительность жизни таких пациентов составляет приблизительно 4 года.

Вариабельность клинических проявлений обусловлено типом возникших изменений в гене фибриллина-1. Например, легкое или среднее течение заболевания встречается при потери одной копии гена, что приводит к недостаточному синтезу нормального, хорошего фибриллина-1, а при неонатальной, самой тяжелой форме, мутации чаще всего происходят в конкретных местах гена - в 24-32 экзонах (кодирующих участках). Сегодня средняя продолжительность жизни пациентов с синдромом Марфана не неонатальной формы составляет 70 лет, хотя еще в 70-х годах прошлого столетия 50 % мужчин умирали к 40 годам, а 50 % женщин — к 48 годам, основная причина смерти - это развитие осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.

Как диагностируем?

Основной инструмент диагностики - это тщательный клинический осмотр, сбор анамнеза, инструментальное и клиническое обследование несколькими специалистами: генетиком, кардиологом и офтальмологом. Как правило, постановка диагноза не вызывает трудностей, так как синдром Марфана имеет яркую триаду признаков: высокий рост и длинные конечности, эктопию хрусталика и аневризму аорты. Дифференциальную диагностику проводят, например, с синдромом Лойса- Дитца и MASS-фенотипом – их симптоматика похожа и врачу нужно уметь различать эти заболевания.

Диагноз выставляется врачом на основании так называемых Генстких критериев и балльной оценке системного вовлечения соединительной ткани. Выделяют два самых важных критерия - расслоение аорты и подвывих хрусталика, остальным клиническим признакам присваивается от 1 до 3 баллов (например, наличие пролапса митрального клапана это 1 балл, а признак запястья и большого пальца - 3 балла). Также важным диагностическим маркером является Z-критерий, который отражает увеличение размера корня аорты.

Сегодня медики создали специальные онлайн-калькуляторы и опросники, которые помогают врачам и пациентам поставить правильный диагноз. В перспективе для оценки риска расслоения аорты может быть использован анализ крови на специальные молекулы - циркулирующие микроРНК, прежде всего.

Можно ли вылечить синдром Марфана?

В настоящее время синдром Марфана является неизлечимым заболеванием. Основные усилия лечения направлены на предотвращение развития серьезных сердечно-сосудистых осложнений. Для этого применяют хирургическое лечение в виде протезирования клапанов и операции по реконструкции аорты, а также медикаментозную терапию.

Еще в 1994 году были проведены клинические исследования показывающие эффективность применения бета-блокаторов для замедления процессов расширения корня аорты, однако сообщество Кокрейн свидетельствует о низкой доказательности проведенных работ, и говорит о том, что статистически значимое снижение расширения корня аорты, еще не свидетельствует о клинической пользе, заключающейся в предотвращении ее разрыва и снижения смертности. Другая группа применяемых препаратов - блокаторы рецепторов ангиотензина. И первая группа препараторов, и вторая могут быть вам известны как препараты “для снижения давления”. И в действительности, это так. Пациентам с синдромам Марфана они помогают снижать объемную нагрузку на сердце и аорту. В настоящее время наиболее эффективной тактикой медикаментозной терапии считается комбинация бета-блокаторов и блокаторов рецепторов ангиотензина.

Для лечения подвывиха хрусталика применяют хирургическое лечение: удаляют хрусталик и заменяют его искусственной оптикой, такой подход называется ленсэктомия.

Помимо вышеописанных методов лечения, ведется поиск молекулярных мишеней для устранения причины заболевания. Наиболее перспективным считается редактирование генов с помощью технологий «молекулярных ножниц» и редактирования последовательности оснований ДНК – «букв», с помощью которых записан наш генетический код. Исследование этой технологии проводилось в 2018 году на клеточных линиях и человеческих эмбрионах. Клеточные линии HEK293T модифицировали с помощью специальных белков и одноцепочечных олигодезоксинуклеотидов, с целью появления в этих линиях мутации, характерной для синдрома Марфана. Эмбрионы были получены следующим образом: здоровые ооциты были оплодотворены сперматазоидом от донра с синдромом Марфана с помощью ИКСИ. Эффективность коррекции мутаций без возникновения нежелательных эффектов, в виде непредвиденных изменений генетического материала эмбрионов, в среднем составила 89%. Основная сложность разработки генной терапии синдрома Марфана - это исправление всего объема соединительной ткани, поэтому ведутся разработки препаратов не только способных полностью излечить от этого заболевания, но также ведется поиск молекулярных мишеней, способных значительно улучшить качество жизни пациента и предотвратить серьезные осложнения со стороны сердца и сосудов. Исследования на мышах показали, что ингибирование (подавление) некоторых ферментов предотвращает сосудистую дисфункцию и эффективно профилактируют развития аневризмы аорты.

Где могут помочь?

Не смотря на то, что заболевание является неизлечимым люди с этим синдромом могут жить полноценной, насыщенной жизнью, заниматься умеренной физической нагрузкой и иметь детей, например, как героиня нашего интервью. В мире создано сообщество “Marfan Foundation”, где собрана вся актуальная информация по синдрому, возможностям его лечения и адаптации жизни к заболеваниям с риском разрыва аневризмы аорты. В русскоязычном пространстве есть сообщество пациентов в группе ВК. В России тоже есть специалисты которые специализируются на помощи пациентам с наследственными заболеваниями соединительной ткани.

Текст: Анастасия Еремина