Чувствительность к кислородному голоданию в восемь раз ускорила развитие рака толстой кишки у мышей

Ученые выяснили, что у мышей, чувствительных к нехватке кислорода рак толстой кишки развивается в два раза чаще, а опухоль растет в восемь раз быстрее, чем у устойчивых к гипоксии животных. Это может объяснять, почему жители высокогорий менее восприимчивы к определенным видам рака. Кроме того, полученные результаты помогут разработать индивидуальные подходы к лечению колоректального рака с учетом устойчивости или чувствительности пациента к недостатку кислорода. Результаты исследования, поддержанного грантом Российского научного фонда (РНФ), опубликованы в International Journal of Molecular Sciences.

Рак толстой кишки (колоректальный рак) — третий по распространенности тип онкологических заболеваний, на который приходится около 10% всех случаев рака. Наиболее частые его причины — генетическая предрасположенность и воспалительные заболевания кишечника. В случае воспалительных процессов здоровые клетки получают недостаточно кислорода, то есть испытывают гипоксию. Опухоль же, напротив, получает преимущество для роста, поскольку может развиваться в условиях недостатка кислорода. По мере ее роста соседние здоровые клетки испытывают все большую гипоксию, потому что кислород не проникает в ткань. Из-за недостатка кислорода клетки активируют ген HIF1A. Исследования показали, что высокий уровень его активности способствует перерождению здоровых клеток в раковые и дальнейшему ускоренному росту опухоли. Поэтому биологи предполагают, что по тому, насколько клетки организма (в частности эпителия толстой кишки) чувствительны к гипоксии, можно оценить, как быстро будет развиваться опухоль и каким будет исход заболевания.

Ученые из Российского научного центра хирургии имени академика Б.В. Петровского (Москва), Национального медицинского исследовательского центра акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова (Москва) и Российского университета дружбы народов имени Патриса Лумумбы (Москва) исследовали влияние гипоксии на скорость развития колоректального рака у мышей. Авторы проверили устойчивость к гипоксии у 70 мышей, помещая животных в камеру с разреженной атмосферой, в которой кислорода было так же мало, как на высоте 10 000 метров над уровнем моря (высота полета самолетов). 15 мышей, которые стали задыхаться из-за критической нехватки кислорода через 3 минуты и ранее, ученые определили как слабо устойчивых к гипоксии. 22 мыши, которые начали задыхаться спустя 10 минут и более, были признаны устойчивыми к гипоксии, а оставшиеся 33 со средними показателями не вошли в эксперимент.

Затем биологи искусственно вызвали рак толстой кишки у животных. Для этого им сделали инъекцию канцерогена и три месяца, чередуя, давали то обычную питьевую воду, то воду с веществом, вызывающим воспаление. Спустя две недели эксперимента у мышей развилось воспаление — язвенный колит (сначала острый, а затем хронический). Ученые продолжили эксперимент с заболевшими животными. В конце эксперимента, через пять месяцев, выяснилось, что в группе с высокой стойкостью к кислородному голоданию оказалось вдвое меньше мышей, у которых на фоне колита развился колоректальный рак.

Также выяснилось, что опухоли у мышей, стойких к гипоксии, развиваются медленнее: их размеры были в среднем в восемь раз меньше, чем у животных, чувствительных к недостатку кислорода. Кроме того, у всех мышей, восприимчивых к гипоксии, развилась аденокарцинома — тип рака толстой кишки, поражающий железистые (вырабатывающие слизь) клетки. Среди мышей, устойчивых к гипоксии, аденокарцинома появилась только в 14% случаев, а у остальных 6 животных появилось лишь предраковое состояние — железистая интраэпителиальная неоплазия, которая излечивается чаще, чем злокачественная опухоль.

Таким образом, исследование показало, что тяжесть рака толстой кишки и вероятность его возникновения связана с восприимчивостью организма к кислородному голоданию. Кроме того, у чувствительных к гипоксии мышей ученые зафиксировали в два раза более высокую активность гена HIF1A, а значит, препараты, блокирующие эту последовательность, могут стать многообещающей стратегией лечения рака толстой кишки.

«Наша лаборатория уже работает над поиском биомаркеров в крови, по которым можно будет предсказывать эффективность лечения без изъятия образцов клеток из опухоли. В дальнейшем мы будем изучать особенности развития других типов опухолей у организмов с разной устойчивостью к гипоксии. Это позволит определить связанные с низкой устойчивостью к нехватке кислорода молекулярные мишени для разработки новых подходов к персонализированной терапии рака, так как известно, что у населения, проживающего в горах, распространенность, например, рака желудка выше, а рака легких — ниже», — рассказывает руководитель проекта, поддержанного грантом РНФ, Джулия Джалилова, кандидат биологических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории иммуноморфологии воспаления Российского научного центра хирургии имени академика Б.В. Петровского.