Два штамма одной бактерии по-разному повлияли на исход иммунотерапии

Ученые выяснили: чтобы оценить, поможет ли иммунотерапия пациенту с меланомой, недостаточно определить виды бактерий в его кишечнике. Оказалось, что разные штаммы в рамках одного вида могут как способствовать лечению, так и препятствовать ему. Открытие позволит врачам точнее предсказывать эффективность дорогостоящих препаратов от рака еще до их назначения пациентам и в дальнейшем повышать шансы на успешное лечение, корректируя кишечную микрофлору больных. Результаты исследования, поддержанного грантом Российского научного фонда (РНФ), опубликованы в журнале Gut Microbes.

Меланома — один из наиболее агрессивных типов рака кожи, который долгое время считался трудноизлечимым из-за того, что он быстро дает метастазы в других органах и тканях. Однако прогноз для пациентов с меланомой стал более благоприятным с появлением иммунотерапии. Это метод, при котором врачи с помощью специальных препаратов «нацеливают» собственную иммунную систему пациента атаковать опухоль. При этом практика показала, что примерно у половины больных с меланомой иммунопрепараты не дают желаемого эффекта, а потому ученые ищут способы заранее определять, кому это дорогостоящее лечение принесет пользу, а кому — нет.

Более ранние исследования показали, что состав кишечной микрофлоры у пациентов, которым помогает иммунотерапия, отличается от тех, для кого она неэффективна. Однако результаты некоторых работ противоречили друг другу: одна и та же бактерия в одном исследовании ассоциировалась с успешным лечением, а в другом — с неудачей. Это не позволяло определить точные микроорганизмы-«маркеры» эффективности терапии.

Ученые из Федерального научно-клинического центра физико-химической медицины имени академика Ю.М. Лопухина ФМБА России (Москва) и Национального медицинского исследовательского центра онкологии имени Н.Н. Блохина Минздрава России (Москва) провели более детальный анализ — на уровне не видов и родов бактерий, а штаммов — более мелких «единиц», относящихся к одному виду, но имеющих определенные различия.

Авторы работы впервые в мире провели исследование кишечной микробиоты в когорте российских пациентов с меланомой. В анализ вошли 62 образца, собранные до начала противоопухолевой терапии. Ученые выделили и расшифровали последовательности всей ДНК, содержащейся в образцах.

Чтобы сделать анализ более точным, авторы добавили в исследование данные из других аналогичных работ, проведенных учеными из разных стран. Таким образом, в совокупный анализ вошли 490 образцов из семи независимых когорт пациентов. Всего исследователи получили 527 бактериальных геномов — потенциальных маркеров эффективности иммунотерапии — и сопоставили их присутствие в кишечнике больных с результатами лечения. Оказалось, что 239 геномов связаны с положительным ответом на лечение, а 288 — с отсутствием эффекта.

В первую группу вошли полезные кишечные бактерии, относящиеся к родам фекалибактериум (Faecalibacterium), фокеикола (Phocaeicola), бифидобактериум (Bifidobacterium) и геммигер (Gemmiger). Они участвуют в переработке пищевых компонентов и способствуют поддержанию здоровья кишечника.

У пациентов, не ответивших на иммунотерапию, исследователи выявили повышенное количество условно-патогенных бактерий. В норме они могут входить в состав кишечной микробиоты, но при определенных условиях — например, при ослаблении иммунитета или проникновении за пределы кишечника — отдельные их представители способны вызывать заболевания. Среди них были бактерии родов энтеробактер (Enterobacter) и клебсиелла (Klebsiella).

При этом были и неоднозначные виды, разные штаммы которых вели себя противоположным образом. Например, одни штаммы бактерии фекалибактериум праусниции (Faecalibacterium prausnitzii), которая ранее по литературным данным считалась способствующей лечению, стабильно присутствовали у пациентов с успешной терапией, другие — у людей, которым терапия не помогла. Такой же эффект авторы заметили и у некоторых других распространенных микроорганизмов. Это говорит о том, что при назначении иммунотерапии важно учитывать не просто видовой состав бактерий, а определять их с точностью до штамма.

«Врачи могут использовать данные о кишечном микробиоме не только для прогноза, но и для повышения эффективности лечения. Так, корректируя микрофлору пациента, они смогут сделать его иммунную систему более восприимчивой к иммунотерапии и тем самым повысить шансы больного на выздоровление. В дальнейшем мы планируем не останавливаться на бактериях: не менее важная роль принадлежит фагам — вирусам, которые инфицируют бактерии. Несмотря на растущий интерес к этой части микробиома, большинство вирусных последовательностей до сих пор остаются неохарактеризованными. А ведь фаги способны усиливать противоопухолевый иммунный ответ. Поэтому мы считаем, что подходы, направленные на модуляцию всего кишечного микробиома — и бактерий, и вирусов, — открывают новые перспективы для повышения эффективности иммунотерапии», — рассказывает руководитель проекта, поддержанного грантом РНФ, Ксения Климина, кандидат биологических наук, заведующая лабораторией геномных исследований и вычислительной биологии ФГБУ ФНКЦ ФХМ имени Ю.М. Лопухина ФМБА России.