Изучение транспорта лекарств белками крови повысит эффективность лечения рака

Ученые из Института химии растворов им. Г.А. Крестова РАН исследовали механизмы транспорта светочувствительных препаратов, которые используются для малоинвазивного лечения рака. Сведения о механизмах связывания веществ с транспортными белками могут помочь в выборе лекарства и усовершенствовать методы лечения новообразований. Исследованный монокатионный фотосенсибилизатор для противоопухолевой фотодинамической терапии (ФДТ), полученный авторами ранее, в первом экспериментальном исследовании достиг эффективности в 75% за один сеанс лечения саркомы у крыс методом ФДТ. Исследование опубликовано в Journal of Molecular Liquids.

Традиционные методы лечения новообразований, например химиотерапия, не всегда эффективны и часто вызывают много побочных эффектов из-за повреждения здоровых тканей. Одним из перспективных направлений, позволяющих избежать негативных последствий лечения, считается фотодинамическая терапия. Она основана на избирательном накоплении тканями опухоли особых веществ — так называемых фотосенсибилизаторов. Эти соединения под действием света могут вырабатывать активные формы кислорода — кислородные радикалы, убивающие клетки опухоли. Сейчас фотодинамическую терапию применяют для лечения множества поверхностно расположенных опухолей, например базалиомы, меланомы, рака полых органов: легких, мочевого пузыря, пищевода или желудка.

Если сделать так, что фотосенсибилизатор будет накапливаться избирательно только в опухолевых клетках, то врачи смогут лечить таким методом и более крупные опухоли, не затрагивая здоровую ткань. Поэтому ученые из Института химии растворов им. Г.А. Крестова исследовали существующие препараты-фотосенсибилизаторы для фотодинамической терапии. Самые популярные из них — макрогетероциклы, производные хлорофилла (хлориновые фотосенсибилизаторы) и гема крови (порфириновые фотосенсибилизаторы), которые участвуют в метаболизме человека, и организм знает, как их быстро утилизировать.

После внутривенного введения препарат связывается с транспортными белками плазмы, «захватывается» опухолью и накапливается в ней, поскольку липопротеины и другие белки необходимы раковым клеткам для роста. В то же время из здоровых клеток фотосенсибилизатор быстро выводится и, следовательно, имеет минимальную токсичность.

Когда на опухоль, накопившую препарат, медики направляют пучок лучей красного света, молекулы фотосенсибилизатора активируются, запуская каскад фотохимических реакций с выделением активных форм кислорода в опухолевой ткани, которые приводят к ее разрушению.

Эффективность лечения во многом зависит от того, как фотосенсибилизатор доставляется в опухоль. Средствами доставки препарата служат белки плазмы крови. Наиболее распространенный из них — альбумин. Вещества, связанные с ним, в основном накапливаются в сосудистом русле опухолей и внутрь раковых клеток попадают ограниченно. Еще меньшее количество фотосенсибилизатора оказывается внутри опухолевых клеток при его связывании с липопротеинами высокой плотности, которые захватываются провоспалительными макрофагами (лимфоцитами), что делает лечение менее эффективным. Более высокой эффективности фотодинамической терапии можно достичь при транспортировке препарата липопротеинами низкой плотности (ЛПНП), которые проникают в опухолевые клетки с помощью специальных рецепторов.

Ученые экспериментально установили, что на взаимодействие с транспортными белками крови значительное влияние оказывают заряд, количество и взаимное расположение заряженных групп в фотосенсибилизирующей молекуле. В частности, из-за различия в положении заряда один монокатионный хлориновый фотосенсибилизатор переносится липопротеинами, имеющими в своем составе пептидную структуру, а другой вообще не связывается с белковыми молекулами. Кроме того, наличие большого числа катионных групп в молекуле фотосенсибилизатора повышает его токсичность и уменьшает сродство к липопротеинам, которые выступают важными переносчиками препарата, накапливаясь в клетках опухоли. Авторы показали, что хлорины, несущие одну катионную группу в определенном положении макроцикла, более эффективны по сравнению с анионными или поликатионными макроциклами. При этом один сеанс ФДТ с использованием одного из таких препаратов — монокатионного хлоринового фотосенсибилизатора, 50 % которого переносится ЛПНП, — приводит к полному излечению 75% крыс с саркомой. После проведения лечения наблюдения за животными продолжались еще 90 дней (что эквивалентно пяти годам жизни человека) и показали отсутствие рецидивов заболевания у всех вылеченных животных.