КОК: от стерилизации и опасных экспериментов до эффективной контрацепции и борьбы с раком

Под репродуктивным здоровьем понимают целую совокупность факторов — от собственно физического здоровья до социального благополучия, — которые определяют возможность продолжения рода. Как ни парадоксально, огромную роль в его обеспечении играют способы эффективной и безопасной контрацепции. Без нее увеличивается количество нежелательных беременностей и, как следствие, абортов. Лишь чуть больше половины из них делается специалистами в клиниках, и наиболее критична ситуация в развивающихся странах Африки, Латинской Америки, Южной и Центральной Азии — там осуществляется до 97% всех небезопасных абортов в мире. Такие неквалифицированные вмешательства приводят к серьезным осложнениям — сепсису, кровотечению, необратимым травмам, бесплодию и даже гибели женщин.

О контрацепции люди начинали задумываться еще в древности. Например, в Египте использовали отвары растений, различные интравагинальные смеси и пропитанные ими «губки» (среди наиболее частых компонентов — сок акации, кислое молоко, сода, которые действительно негативно влияют на активность сперматозоидов). Также были весьма распространены описания приспособлений из органов животных, выполняющих роль барьерных контрацептивов.

У современного человека есть множество вариантов предотвратить нежелательную беременность. Эффективность таких средств оценивают с помощью индекса Перля (ИП) — количества незапланированных зачатий в течение года у 100 женщин, их применяющих. В России основным средством контрацепции остается барьерный метод (его применяет половина опрошенных), хотя его ИП варьирует от 3 до 12, что во многом объясняется неправильным использованием. На данный момент наиболее действенны, не считая стерилизации и воздержания, гормональные препараты — для них индекс Перля составляет не более 7. Это могут быть пластыри, инъекции, импланты, таблетки, однако принцип работы схож: в организм поступают гормоны, которые подавляют овуляцию.

Начало гормональной контрацепции было положено в 1921 году, когда Людвиг Хабербладт экспериментально показал, что экстракт желтого тела яичника (временно формируется после овуляции) приводит к стерильности, а в 1929 выяснилось, что с его помощью можно предотвратить овуляцию у крыс. В том же году удалось впервые выделить женский половой гормон эстроген, а спустя пять лет — прогестерон. Эти два компонента стали основой так называемых комбинированных оральных контрацептивов (КОК).

Эстроген, под которым понимают целую группу родственных гормонов, отвечает за половое созревание женщины, и его активность во многом определяет ее внешний вид (строение скелета, небольшая мышечная масса), контролируют поведение и самочувствие. Он блокирует выделение из передней доли гипофиза фолликулостимулирующего гормона, который запускает созревание фолликулов — яйцеклеток в окружении эпителия и соединительной ткани. Прогестерон в организме выделяет желтое тело, образующееся после овуляции из фолликула, и его функция — предотвратить преждевременное отторжение эндометрия, в который может имплантироваться оплодотворенное яйцо. Гормон замедляет сокращение маточных труб, из-за чего яйцеклетке сложно пройти в полость матки; также повышается вязкость цервикальной слизи в той части шейки матки, которая выходит во влагалище, а это замедляет движение сперматозоидов. В итоге контрацептивные действия гормонов складываются, что и делает их столь эффективными при совместном использовании. Компоненты, которые отвечают за функции эстрогена, называют эстрогенные, а за функции прогестерона — гестагенные. Последние бывают двух типов, в зависимости от того, какому из соединений они родственны — 19-нортестостерону (синтезируется из тестостерона и обладает схожими эффектами) или 17α-гидроксипрогестерону (один из гормонов желтого тела, отличается от прогестерона дополнительным гидроксильным радикалом). Врач подбирает этот компонент исходя из особенностей конкретной пациентки.

Появлением первых оральных контрацептивов, то есть противозачаточных таблеток, мы обязаны американкам Маргарет Сэнгер и Кэтрин Маккормик, а также эндокринологу Грегори Пинкусу. Сэнгер основала Американскую лигу контроля над рождаемостью, которая стала называться «Planned Parenthood»; будучи из очень многодетной семьи, она на своем опыте поняла, насколько важно обеспечить женщинам возможность выбора того, сколько им рожать. Феминистическая деятельность свела ее с Маккормик, ученой-биологом и женой изобретателя механического комбайна, которая дала ей грант на разработку противозачаточных препаратов. Эти деньги пошли на фармацевтические изыскания Грегори Пинкуса, увенчавшиеся успехом в 1954 году. Вместе с гинекологом Джоном Роком он провел клиническое исследование, подтвердившее контрацептивный эффект.

Препарат получил наименование «Эновид» и был одобрен Федеральным управлением по лекарственным средствам (FDA) в 1957 году для лечения нарушений менструального цикла — называть его противозачаточным не решались до 1959 года. В его состав в достаточно больших дозах входили местранол и норэтинодрел (эстрогенный и гестагенный компонент соответственно). Это приводило к серьезным побочным эффектам, в том числе тромбозам и тромбоэмболии, когда сгусток-тромб уже оторвался и циркулирует в кровеносных сосудах. Это связано с тем, что эстрогены, особенно в больших дозах, повышают концентрацию и активность факторов свертывания крови, а еще стимулируют синтез ангиотензина, повышающего давление. «Эновид» относился к КОК первого поколения, в которых, во-первых, содержат высокие дозы гормонов, а во-вторых, имеют в составе прогестагены — норэтинодрел, этинодиола диацетат, норэтинодрона ацетат. Сейчас таких препаратов нет в производстве.

В дальнейшем фармацевты стали снижать содержание эстрогенов, и нежелательных эффектов от них стало меньше, при этом дозы гестагенов в препаратах оставались прежними. Побочные эффекты гестагенов объясняются их андрогенным и минералокортикоидным действием: нарушение способности организма регулировать содержание сахара в крови, что критично для диабетиков, повышение давления, ожирение, нарушение липидного обмена, избыточный рост волос на теле. Препараты со сниженным содержанием не только эстрогенов, но и прогестагенов относят к КОК второго поколения. Еще один классификационный признак — содержание в них норэтистерона, норгестрела, левоноргестрела, которые безопаснее тех веществ, что были в КОК первого поколения.

КОК третьего поколения, широко используемые и сейчас, основаны на норгестимате, дезогестреле и гестодене — прогестагенах, которые обладают высоким сродством к белкам-рецепторам прогестерона, а потому эффективны в малой дозировке. Следовательно, риск побочных эффектов еще меньше. Также их применяют при лечении нарушений цикла и маточных кровотечениях.

Четвертое поколение КОК выделяется на основе того, что в них гестагенный компонент представлен дроспиреноном. Его сродство к соответствующим рецепторам ниже, то есть не получится использовать малые его дозы. Однако фармакологический профиль вещества очень похож на профиль прогестерона, то есть его действие максимально приближено к природному, особенно это касается его антиминералокортикоидной и антиандрогенной активности.

Один из таких препаратов последнего поколения — недавно вышедший на российский рынок КОК «Эстеретта». Кроме дроспиренона в его состав входит эстетрол. Это природный эстроген, который синтезируется во время беременности ферментами печени плода и является своего рода высшей ступенью эволюции, то есть не претерпевает дальнейших превращений. Из организма матери он выводится с мочой — именно так его обнаружили еще в 1965 году.

На рубеже ХХ и ХХI веков впервые было озвучено предположение об использовании эстетрола в терапевтических целях в качестве нового эстрогена. Подавление овуляции оказалось сравнимым с другими широко используемыми препаратами, а способность к зачатию восстанавливалась в течение месяца после отмены. Вместе с этим побочных эффектов продемонстрировано меньше, по крайней мере на клеточных культурах и животных моделях. Так, эстетрол не оказывает негативного влияния на молочные железы. Более того, клинические исследования на онкопациентках продемонстрировали, что он может даже подавлять рост опухоли. Вероятность возникновения венозного и артериального тромбозов у мышей на фоне эстетрола была ниже; у людей также не было отмечено значительных изменений показателей свертываемости крови.