Биофизики уточнили механим работы лекарства от послеродового кровотечения

Ученые впервые установили кристаллическую структуру комплекса из клеточного рецептора и связанного с ним лекарства мизопростола, применяемого для профилактики послеродового кровотечения. Работа опубликована в Nature Chemical Biology.

Послеродовое кровотечение – одна из главных причин женской смертности после родов. Всемирная организация здравоохранения признала основным средством профилактики этого осложнения окситоцин, однако из-за своей нестабильности и дороговизны он недоступен большинству людей в развивающихся странах. Напротив, дешевый и стабильный мизопростол получил широкое распространение, но из-за недостаточной избирательности он обладает рядом серьезных побочных эффектов.

Мизопростол — близкий аналог естественных биоактивных липидов простагландинов E (prostaglandins E — PGE), которые участвуют во многих физиологических процессах, таких как роды, воспаление, лихорадка, атеросклероз, сердечная ишемия, астма и другие. Простагландины синтезируются локально в тканях и распознаются клетками с помощью рецепторов на мембране клеток, сопряженных с G-белками (G-protein-coupled receptors — GPCR).

В 2012 году за исследование таких рецепторов была присуждена Нобелевская премия по химии Роберту Лефковитцу и Брайану Кобилке. GPCR принимают сигналы извне, а затем активируют G-белки, передающие сигнал внутрь клетки. Многие лекарственные средства нацелены на GPCR, в том числе и мизопростол. Но до сегодняшнего момента структура мизопростола, связанного с рецептором, не была изучена в деталях, что мешало улучшению лекарства, ведь чем лучше молекула связывается с целевым рецептором, тем вероятнее, что внутрь клетки будет передан правильный (однозначный) сигнал. В противном случае недостаточно избирательная молекула может воздействовать на несколько рецепторов и вызывать побочные эффекты.

Основной метод детального изучения пространственной структуры молекул — рентгеноструктурный анализ. Но для этого молекулы нужно кристаллизировать, а GPCR трудно выделить из мембраны, не разрушив их пространственной структуры. Поэтому его ученые кристаллизовали непосредственно из липидного окружения. Они использовали липидную кубическую фазу, которая возникает при смешивании некоторых липидов с водой. Липиды при этом формируют липидный бислой (как у клеточной мембраны), а затем образуют периодические трехмерные полые структуры с кубической симметрией. В такие структуры можно поместить мембранный белок для сохранения его естественной формы.

Другое ограничение традиционного рентгеноструктурного анализа – радиационные повреждения молекул при прохождении через них рентгеновского излучения. Эти проблемы исследователи решили с помощью новых источников рентгеновского излучения — рентгеновских лазеров на свободных электронах (X-ray free electron laser — XFEL). Они позволяют облучать исследуемые вещества ультракороткими импульсами длительностью в несколько фемтосекунд. За это время молекулы не успевают разрушиться, а атомы в молекуле — изменить свое положение в пространстве. С помощью такой технологии можно даже проследить отдельные стадии взаимодействия молекул.

Международная группа ученых из США, Канады, Китая и России впервые представила кристаллическую структуру мизопростола, связанного с целевым рецептором с разрешением 2,5 Å (для сравнения: размер атома углерода ~ 1,5 Å).

Ученые обнаружили, что простагландиновый рецептор содержит небольшой «карман», в котором происходит связывание с мизопростолом. Несмотря на то, что исследуемый рецептор простогландина по форме близок к другим GPCR, после связывания с мизопростолом «карман» рецептора полностью закупоривается молекулярной «крышкой», что нехарактерно для большинства GPCR. Также авторы статьи обнаружили «слабые» места в связывании рецептора с мизопростолом и провели моделирование других близких аналогов простагландинов E c улучшенной селективностью. В будущем это может послужить базой для создания нового поколения лекарственных средств.

«Пространственная структура комплекса „мизопростол — рецептор“, описанная в нашей работе, может служить отправной точкой для создания будущих лекарственных средств, сочетающих преимущества мизопростола и безопасность применения», — комментирует Вадим Черезов, соавтор статьи, заведующий лабораторией структурной биологии рецепторов, сопряженных с G-белком, МФТИ.

Понравился материал? Добавьте Indicator.Ru в «Мои источники» Яндекс.Новостей и читайте нас чаще.

Пресс-релизы о научных исследованиях, информацию о последних вышедших научных статьях и анонсы конференций, а также данные о выигранных грантах и премиях присылайте на адрес science@indicator.ru.