Мутация в белке-регуляторе сделала клетки нейробластомы нечувствительными к химиотерапии

Ученые выяснили, что клетки нейробластомы — опухоли, поражающей нервную ткань в детском возрасте, — теряют чувствительность к лекарственным препаратам из-за мутации в белке р53. Этот белок контролирует жизненный цикл здоровых клеток и предотвращает их перерождение в раковые. При появлении мутации белок р53 перестает корректно выполнять эту функцию, из-за чего опухоль не поддается лечению. Также авторы показали, что преодолеть устойчивость можно, комбинируя противоопухолевые препараты разных механизмов действия. Полученные данные будут полезны при поиске способов борьбы с нечувствительными к химиотерапии опухолями. Результаты исследования, поддержанного грантом Российского научного фонда (РНФ), опубликованы в журнале Apoptosis.

Одна из популярных мишеней для противоопухолевых препаратов — белок MDM2. Он в больших количествах появляется в раковых клетках и блокирует работу другого белка, р53 — важного регулятора, отслеживающего клеточный цикл и предотвращающего перерождение здоровых клеток в опухолевые. Когда с помощью лекарств медики искусственно блокируют MDM2, подавляемый им р53 начинает работать корректно и вызывает «самоуничтожение» раковых клеток. Однако со временем опухоли теряют чувствительность к препаратам-ингибиторам MDM2, и терапия становится неэффективной. Однако почему так происходит, оставалось не до конца понятным.

Ученые из Института молекулярной биологии имени В.А. Энгельгардта РАН (Москва) и Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова (Москва) проанализировали возможные причины и способы преодоления устойчивости опухолевых клеток к ингибитору белка MDM2. Авторы искусственно получили нечувствительные к препарату клетки нейробластомы — опухоли нервной ткани, часто возникающей у детей. Для этого опухолевые клетки обрабатывали постепенно увеличивающимися концентрациями лекарства, которые не приводили к их гибели. Благодаря такому подходу опухоль смогла адаптироваться к препарату и выработать к нему устойчивость.

Оказалось, что появление устойчивости связано с мутацией в гене белка р53, которая приводит к замене всего одной аминокислоты в его последовательности. С помощью компьютерного моделирования авторы показали, что эта замена не позволяет белку p53 нужным образом взаимодействовать с ДНК и выполнять свои функции. Таким образом, белок просто перестает работать. Также авторы определили, что устойчивые к ингибитору клетки нейробластомы более «агрессивны», то есть быстрее делятся и более склонны к метастазированию, чем исходные чувствительные культуры.

«Важно отметить, что р53 — один из наиболее часто мутирующих белков в организме человека. Так, примерно 50% случаев развития опухолей сопровождаются мутациями в р53. Более того, опухоли, содержащие мутантный р53, могут становится более злокачественными», — рассказывает участник проекта, поддержанного грантом РНФ, Николай Первушин, научный сотрудник лаборатории исследования механизмов апоптоза МГУ имени М.В. Ломоносова. Затем авторы проверили, можно ли преодолеть устойчивость клеток нейробластомы к ингибитору MDM2, если комбинировать этот препарат с противоопухолевыми средствами других механизмов действия. Оказалось, что сочетание ингибиторов MDM2 с BH3-миметиками — веществами, которые другими молекулярными путями запускают программируемую клеточную гибель, — снижает жизнеспособность как чувствительных, так и устойчивых клеток нейробластомы.

«Поскольку из-за мутации в белке р53 раковые клетки становятся более агрессивными, такие изменения последовательности могут служить потенциальным биомаркером неблагоприятного прогноза лечения пациентов. Поэтому при использовании в клинической практике ингибиторов MDM2 нужно учитывать, что в белке р53 могут появляться мутации, которые негативно влияют на эффективность действия препаратов», —рассказывает руководитель проекта, поддержанного грантом РНФ, Гелина Копеина, доктор биологических наук, руководитель лаборатории механизмов гибели клеток ИМБ РАН.