Обнаружены новые мишени для разработки противогрибковых препаратов без побочных эффектов

Антибиотики являются одним из наиболее эффективных средств борьбы с инфекциями, вызываемыми болезнетворными микроорганизмами. Действие почти половины таких препаратов направлено на подавление синтеза белка рибосомами патогена, однако в случае грибковых инфекций часто проявляются серьезные побочные эффекты: эти молекулярные машины у человека и грибка очень похожи, и лекарство действует не только на возбудителя болезни. Ученые применили методы структурной биологии и обнаружили уникальные для грибков Candida albicans участки на рибосомах — их можно использовать как мишени для препаратов нового поколения: более эффективных, избирательных, а потому менее вредных для организма. С результатами работы, поддержанной грантами Президентской программы Российского научного фонда (РНФ), можно ознакомиться на страницах журнала Science Advances.

Candida albicans — наиболее часто встречающийся патогенный грибок у людей. Он вызывает множество поверхностных (поражающих кожные или слизистые покровы) и внутренних инфекций (кандидоз), лечение которых длительное и требует применения достаточно дорогих лекарств. Даже при выполнении всех рекомендаций врача в большинстве случаев не удается полностью излечиться: все дело в способности дрожжеподобных грибов вырабатывать устойчивость к современным лекарственным препаратам, особенно фунгистатическим, то есть подавляющим рост и размножение патогенных микроорганизмов.

«Примерно 40% антибиотиков нарушают синтез белков, который осуществляют специальные молекулярные машины — рибосомы. У высших организмов (в том числе человека и грибка) они во многом схожи, а потому лекарство хотя и влияет преимущественно на метаболизм патогена, клетки хозяина тоже могут пострадать, и тогда проявятся побочные эффекты. Поскольку инфекции Candida albicans широко распространены и особенно опасны для людей со сниженным иммунитетом, важно найти новые мишени для терапевтических целей и для разработки более эффективных и менее токсичных методов лечения», — рассказывает Константин Усачев, доктор физико-математических наук, ведущий научный сотрудник научно-исследовательской лаборатории «Структурная биология» Казанского (Приволжского) федерального университета.

Найти такие мишени удалось исследователям Казанского (Приволжского) федерального университета (Казань), Федерального исследовательского центра «Казанский научный центр РАН» (Казань), Московского физико-технического института (Москва) в сотрудничестве с международными коллективами ученых из Франции, Нидерландов и США. Используя метод криоэлектронной микроскопии, они впервые определили структуру рибосомы C. albicans с атомарным разрешением (2,3 Å, что меньше, чем размер молекулы воды), а также структуры комплексов рибосомы с четырьмя известными антибиотиками: циклогексимидом, филлантозидом, анизомицином и бластицидином.

В результате авторы впервые обнаружили специфичные по своему строению участки рибосомы C. albicans, которые отличаются от человеческой рибосомы. Это значит, что их можно использовать в качестве мишени для новых, более селективных препаратов. Кроме того, ученым удалось объяснить причину устойчивости грибка к циклогексимиду. Оказалось, что у C. albicans, в отличие от дрожжей или человека, есть замена всего одной аминокислоты в молекуле белка, который входит в состав рибосомы и чья боковая цепочка расположена рядом со связывающим препарат «карманом». В результате циклогексимид просто не может провзаимодействовать со своей мишенью и заблокировать ее работу. Теперь, имея информацию об отличии в расположении атомов этого «кармана» C. albicans, можно изменить структуру молекулы антибиотика так, чтобы он мог связываться с рибосомами грибков.

«Полученные результаты создают основу для разработки новых высокоселективных противогрибковых препаратов, действующих на характерные для Candida albicans участки рибосомы. Это позволит не только сделать эффективнее терапию вызванных грибком инфекций, но и снизить вероятность побочных эффектов», — подводит итог Константин Усачев.