Популярный антидепрессант нарушил созревание половых клеток у самок мышей

Ученые выяснили, что длительное воздействие флуоксетина — широко используемого антидепрессанта — негативно влияет на созревание половых клеток у самок мышей. Эксперименты показали, что этот препарат нарушает цитоплазматическую зрелость ооцитов у животных, однако при этом не оказывает существенного влияния на качество зрелых яйцеклеток и общую фертильность потомства. Результаты исследования, поддержанного грантом Российского научного фонда (РНФ), опубликованы в International Journal of Molecular Sciences.

От качества яйцеклеток зависит способность женщины к зачатию. Эти клетки проходят сложный процесс созревания, в ходе которого происходят последовательные этапы делений и формирования их генетического материала, а также подготовка цитоплазмы — внутреннего жидкого содержимого клетки — к оплодотворению.

Однако любой из этапов созревания может легко нарушиться под воздействием внешних факторов, например, на фоне приема лекарств. В последние годы все больше женщин репродуктивного возраста принимает антидепрессанты, в частности флуоксетин. Этот препарат подавляет обратный захват серотонина нервными клетками из пространства в месте их контакта. В результате флуоксетин повышает концентрацию этого нейромедиатора в структурах головного мозга и тем самым снижает тревожность и напряженность и улучшает настроение.

Ранее исследователи из Института биологии развития имени Н.К. Кольцова РАН (Москва) и Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова (Москва) показали, что серотонин играет важную роль в созревании женских половых клеток и формировании зародыша, поэтому длительный прием антидепрессантов, изменяющих уровень этой молекулы, потенциально может отразиться на способности женщины зачать ребенка.

В новой работе ученые проверили, как флуоксетин влияет на созревание яйцеклеток у самок мышей. Авторы в течение 10 дней добавляли в питьевую воду 78 животным флуоксетин, после чего оценивали количество и качество яйцеклеток. За 10 дней у самок мышей проходит 2,5 репродуктивных цикла, поэтому для человека этот срок равноценен двум месяцам. Контрольная группа грызунов, в которую вошло 77 мышей, все время эксперимента пила обычную воду. Оказалось, что под действием антидепрессанта число созревших яйцеклеток у мышей снизилось на 20–25% по сравнению с контрольной группой.

Однако препарат никак не повлиял на качество половых клеток: в обеих исследуемых группах животных количество дефектных — имеющих различные нарушения — клеток было не более 15%. Кроме того, здоровые яйцеклетки, как под действием препарата, так и без него, сохранили правильное веретено деления — структуру, необходимую для распределения хромосом между дочерними клетками. Это говорит о том, что нарушение в созревании яйцеклеток не связано с появлением в них дефектов.

Дополнительные тесты показали, что флуоксетин замедляет созревание цитоплазмы яйцеклеток. Так, в клетках мышей, получавших антидепрессант, активность гена Zar1, связанного с незрелостью, была в четыре раза выше, чем в контрольной группе.

Авторы также показали, что успешность зачатия у мышей, принимавших флуоксетин, снизилась на 17,8%, что связано с меньшим числом зрелых яйцеклеток, а потому более низкой вероятностью оплодотворения. При этом размер потомства, полученного от самок из обеих исследованных групп, оказался сопоставимым. Также не удалось выявить различий в запасе яйцеклеток (наборе половых клеток при рождении) у детенышей-самок из разных групп. Однако у мышей, принимавших флуоксетин, потомство рождалось с большим весом (примерно на 32%), что можно объяснить косвенным влиянием антидепрессанта на обмен веществ.

«Наши результаты предоставляют новые доказательства того, что лечение флуоксетином ухудшает количество и компетентность ооцитов из-за нарушений цитоплазматического созревания, сохраняя при этом структурную целостность и потенциал развития оплодотворенных эмбрионов. Новые данные могут помочь в принятии более взвешенных клинических решений относительно безопасности использования этих препаратов. В дальнейшем мы планируем сосредоточиться на детальном исследовании молекулярных механизмов взаимодействия между серотонином, его производными и внутриклеточными сигнальными путями во время созревания ооцитов», — рассказывает руководитель проекта, поддержанного грантом РНФ, Денис Никишин, кандидат биологических наук, доцент кафедры эмбриологии МГУ имени М.В. Ломоносова, старший научный сотрудник лаборатории проблем регенерации Института биологии развития имени Н.К. Кольцова РАН.