Ученые нашли «точку невозврата» при развитии хронических вирусных инфекций

Ученые определили, что форма протекания вирусной инфекции — острая или хроническая — зависит от того, сколько раз в организме вырабатывается белок интерферон. При острой инфекции возникает две волны его продукции, но, если вирусная нагрузка оказывается слишком высокой, макрофаги CD169+, отвечающие за вторую волну, преждевременно разрушаются. В результате остается только первая волна интерферона, и иммунная система не может эффективно «мобилизоваться» и уничтожить вирус, а потому инфекция надолго остается в организме и становится хронической. Результаты исследования, поддержанного Российским научным фондом (РНФ), опубликованы в журнале Cell Death & Disease.

Путь, по которому будет развиваться вирусное заболевание, зависит от способности нашей иммунной системы справиться с вирусом. Если иммунитет силен, то инфекция быстро проходит острую фазу и полностью устраняется. В этом случае болезнь редко длится более нескольких недель. Когда иммунная система не может уничтожить вирус, например если она ослаблена, заболевание становится хроническим и продолжается месяцы или даже годы. Так происходит, например, при инфицировании вирусами гепатита В, С или ВИЧ-1. Однако точные механизмы, определяющие «судьбу» инфекции, до сих пор не ясны, поэтому врачи однозначно не могут предсказать, какую форму она примет у конкретного пациента. Кроме того, это не позволяет эффективно «управлять» ходом вирусных заболеваний и предотвращать их хроническое течение.

Ученые из Института вычислительной математики имени Г. И. Марчука РАН (Москва), Университета Помпеу Фабра (Испания) и Автономного университета Барселоны (Испания) исследовали острую и хроническую форму заболевания, вызванного вирусами лимфоцитарного хориоменингита у мышей. Это заболевание поражает оболочки головного мозга грызунов и проявляется в вялости, повышенной температуре, затрудненном дыхании. Более того, оно может закончиться смертельным исходом. Человек способен заразиться вирусом лимфоцитарного хориоменингита, но обычно у него инфекция протекает очень легко, часто даже бессимптомно.

Авторы выбрали в качестве модели для исследования именно эту инфекцию, поскольку в лабораторных условиях довольно легко искусственно управлять ее течением. Для этого нужно лишь подобрать «правильную» дозу вируса: для острой формы болезни — низкую (около 200 вирусных частиц), а для хронической — высокую (2 миллиона вирусных частиц). Ученые ввели лабораторным животным соответствующие количества вирусных частиц, после чего наблюдали за течением заболевания.

Исследователи сравнили активность генов в клетках селезенки здоровых мышей и животных с острым или хроническим лимфоцитарным хориоменингитом. Селезенка — один из важнейших органов иммунной системы, в котором созревают лимфоциты — клетки, участвующие в борьбе с инфекциями. Исследователи отбирали и анализировали образцы клеток каждый день в течение недели после заражения, а также на 9 и 31 день инфекции. Это позволило выявить почти три тысячи генов, активность которых отличается при острой и хронической инфекции.

Особое внимание авторов привлекли гены, кодирующие интерферон первого типа (ИФН-I) — белок, участвующий в уничтожении вирусов. Так, у мышей с острым лимфоцитарным хориоменингитом эти гены активировались дважды: через два и пять дней после инфицирования. У животных с хроническим заболеванием активность этих генов повышалась только один раз — на следующий день после заражения. При этом первая волна продукции ИФН-I возникает в результате активации дендритных клеток, а вторая — активации макрофагов CD169+ в селезенке. Эти макрофаги играют ключевую роль в координации врожденных и адаптивных иммунных реакций. Оказалось, что при хроническом варианте эти макрофаги преждевременно разрушаются T-лимфоцитами, что приводит к отсутствию второй волны ИФН-I.

«Нам удалось обнаружить, что ранние этапы острой и хронической инфекций отличаются числом волн продукции интерферона. Отсутствие второй волны интерферона при хроническом заболевании приводит к тому, что иммунная система не может побороть вирус, а потому он надолго остается в организме. Обнаруженную нами особенность можно использовать при разработке терапии для лечения хронических вирусных инфекций. В дальнейшем мы планируем исследовать географию иммунных процессов в селезенке и связать ее с “игрой чисел”, характеризующих взаимодействие вирусов с иммунной системой», — рассказывает руководитель проекта, поддержанного грантом РНФ, Геннадий Бочаров, доктор физико-математических наук, ведущий научный сотрудник, Института вычислительной математики имени Г. И. Марчука РАН, профессор кафедры высшей математики, механики и математического моделирования Сеченовского университета и кафедры вычислительных технологий и моделирования МГУ имени М. В. Ломоносова.