Биология

Молекулярные биологи выяснили, как мембранный белок может восстановить когнитивные нарушения

Схема влияния водорастворимого варианта Lynx1 на синаптическую пластичность

Схема влияния водорастворимого варианта Lynx1 на синаптическую пластичность

Екатерина Люкманова

Сотрудники Института биоорганической химии РАН из лаборатории биоинженерии нейромодуляторов и нейрорецепторов, лаборатории структурной биологии ионных каналов и лаборатории нейрорецепторов и нейрорегуляторов совместно с российскими коллегами Биологического факультета МГУ им. М. В. Ломоносова и других российских научных институтов обнаружили, что интраназальное введение водорастворимого аналога нейромодулятора человека Lynx1 может предотвращать когнитивные нарушения, связанные с дисфункцией никотинового ацетилхолинового рецептора α7 типа. Исследование опубликовано в Journal of Neurochemistry при поддержке Российского научного фонда.

Lynx1 представляет собой GPI-связанный регуляторный белок (белок, связанный с гликозилфосфатидилинозитолом), cолокализованный с никотиновыми рецепторами ацетилхолина (nAChR) в областях мозга, отвечающих за память и обучение (кора, гиппокамп, мозжечок). В работе исследован водорастворимый вариант Lynx1 без GPI-якоря (ws-Lynx1). Показано, что при субмикромолярных концентрациях ws-Lynx1 потенцирует α7-nAChR в интернейронах L1 первичной зрительной коры крысы, однако при высоких концентрациях ws-Lynx1 ингибирует α7-nAChR с концентрацией полумаксимального ингибирования IC50 ~50 микромоль. На модельных животных (мыши C57BL/6) авторы обнаружили, что ws-Lynx1 проникает через гематоэнцефалический барьер при интраназальном введении и селективно накапливается в коре, гиппокампе и мозжечке. Хроническая терапия с интраназальным введением ws-Lynx1 предотвращает нарушение обонятельной памяти, моторного обучения и синаптической пластичности, вызванное подавлением функции α7-nAChR.

Кроме того, в работе впервые проведена количественная оценка базальной экспрессии α7-nAChR и эндогенного Lynx1 в различных областях мозга и показана их ассоциация в мозге мыши.

«Наши результаты показывают, что эндогенный Lynx1 экспрессируется в мозге в огромных количествах (средняя концентрация этого нейромодулятора в мозге по нашим оценкам составляет ~30 микромоль, что сравнимо с концентрацией, необходимой для ингибирования α7-nAChR), и его концентрация многократно превышает концентрацию самого рецептора. Мы предполагаем, что в норме Lynx1 ограничивает активацию α7-nAChR во взрослом мозге. Введение же водорастворимого варианта нейромодулятора ws-Lynx1 приводит к частичному вытеснению эндогенного Lynx1, обычно связанного с nAChR. GPI-закрепленный Lynx1 может иметь значительно более медленную кинетику связывания с рецептором по сравнению с его водорастворимым аналогом.

Например, мы можем предположить, что несвязанный с рецептором эндогенный Lynx1 удаляется из липидных рафтов, где локализован рецептор, или интернализуется в результате эндоцитоза и имеет низкую вероятность повторного взаимодействия с nAChR. Таким образом, после вымывания ws-Lynx1 никотиновые рецепторы могут оставаться в «свободной» форме в течение продолжительного времени, а их активация эндогенным ацетихолином приводит к усилению холинергической передачи сигналов, вызывая положительную модуляцию α7-nAChR и усиление синаптической пластичности. Ws-Lynx1 и подобные соединения могут рассматриваться как прототипы новых препаратов для лечения когнитивных нарушений, связанных с дисфункцией холинергической системы», — рассказывает заведующая лабораторией биоинженерии нейромодуляторов и нейрорецепторов ИБХ РАН, доктор биологических наук, главный научный сотрудник Екатерина Люкманова.

Понравился материал? Добавьте Indicator.Ru в «Мои источники» Яндекс.Новостей и читайте нас чаще.

Пресс-релизы о научных исследованиях, информацию о последних вышедших научных статьях и анонсы конференций, а также данные о выигранных грантах и премиях присылайте на адрес science@indicator.ru.