Опубликовано 28 сентября 2023, 13:46
3 мин.

Мутации в белках комплекса, запускающего клеточную смерть, помогут найти лекарства от болезни Альцгеймера и Гентингтона

Ингибирование компонентов ПИДДосомы как метод борьбы с нейродегенеративными заболеваниями

Ингибирование компонентов ПИДДосомы как метод борьбы с нейродегенеративными заболеваниями

© Павел Волик

Ученые проанализировали исследования, посвященные нейродегенеративным заболеваниям, таким как болезнь Альцгеймера, Гентингтона и деменция с тельцами Леви, и выяснили, какую роль в них играют три белка ПИДДосомного комплекса, запускающего процесс программируемой гибели клеток. Так, мутации в двух из них — PIDD1 и RAIDD — приводят к аномалиям в развитии мозга, а избыток третьего — каспазы-2 — способствует появлению патологических белков в нервной ткани. Работа может использоваться при создании новых лекарственных препаратов для лечения нейродегенеративных заболеваний. Результаты исследования, поддержанного грантом Президентской программы Российского научного фонда (РНФ), опубликованы в журнале Trends in Molecular Medicine.

Клетки нашего организма постоянно обновляются: одни умирают, другие появляются (правда, нервные клетки в основном появляются при рождении человека и остаются с нами всю жизнь). Один из наиболее изученных вариантов клеточной гибели — апоптоз. Это программируемый процесс, который предотвращает размножение в организме клеток с какими-либо нарушениями. Так, если клетка неправильно функционирует, в ней запускается «самоуничтожение», которое регулируют особые ферменты, называемые каспазами. Интересно, что инициирующие апоптоз каспазы работают не поодиночке, а в комплексах с белками-помощниками. Например, каспаза-2 формирует с белками PIDD1 и RAIDD комплекс под названием ПИДДосома, который, собственно, и участвует в запуске апоптоза. Однако исследования указывают на то, что ПИДДосома может работать не только во благо организма, но и в определенных случаях приводить к нейропатологиям.

Сотрудники Института молекулярной биологии имени В. А. Энгельгардта (Москва) и Московского государственного университета имени М. В. Ломоносова (Москва) проанализировали исследовательские работы, в которых была установлена связь между компонентами ПИДДосомы и развитием нейродегенеративных заболеваний, чтобы лучше понять, какую роль эти белки играют в появлении нарушений.

«Нейродегенеративные заболевания представляют собой различные патологии, характеризующиеся дисфункцией и продолжающейся потерей нейронов, глиальных клеток и нейронных сетей в головном и спинном мозге, что вызывает определенные проблемы, связанные с движением, памятью и способностью человека говорить и дышать. Болезни Альцгеймера, Хантингтона и деменция с тельцами Леви — одни из самых ярких примеров таких патологий. Современные методы лечения имеют ограниченную эффективность и помогают лишь замедлить их прогрессирование», — рассказывает участник проекта, поддержанного грантом РНФ, ведущий автор статьи, Алексей Замараев, научный сотрудник Института молекулярной биологии имени В. А. Энгельгардта и Лаборатории исследования механизмов апоптоза МГУ имени М. В. Ломоносова.

Анализ имеющихся данных показал, что мутации в генах, кодирующих белки PIDD1 и RAIDD, зачастую приводят к аномалиям развития мозга, в частности, к сглаживанию извилин коры больших полушарий. Это, в свою очередь, выражается в умственной отсталости, проблемах с психикой и поведением.

Другие работы указали на то, что избыток каспазы-2 в головном мозге приводит к накоплению специфических белков-амилоидов, которые служат маркерами указанных выше нейродегенеративных заболеваний.

Таким образом, компоненты ПИДДосомы могут служить многообещающей терапевтической мишенью для лечения нейродегенеративных заболеваний и других поражений головного мозга. Более того, авторы описали реальные примеры, когда белки ПИДДосомы использовались для этих целей. Так, эксперименты на мышах показали, что подавление активности каспазы-2 помогает восстановить память и когнитивные функции животных, страдающих от болезней Альцгеймера, Хантингтона и деменции с тельцами Леви.

«Лабораторные исследования уже позволили найти ряд соединений, которые, воздействуя на различные компоненты ПИДДосомы, помогают бороться с признаками нейродегенеративных заболеваний. Последующие доклинические и клинические испытания помогут лучше оценить их эффективность и, возможно, ввести их в клиническую практику», — подвел итог участник проекта, поддержанного грантом РНФ, Павел Волик, аспирант кафедры биохимии и регенеративной биомедицины МГУ имени М. В. Ломоносова и лаборант Института молекулярной биологии имени В. А. Энгельгардта.

В дальнейшем авторам предстоит более подробно изучить, влияют ли мутации в PIDD1 и RAIDD на сборку ПИДДосомы и как именно они приводят к нарушениям развития головного мозга.

Автор:Indicator.Ru