Химики нашли новую форму действующего вещества препаратов от COVID-19

Микрофотография фавипиравира. Подписано, какие кристаллы используются для производства лекарственных препаратов, а какие представляют собой новый полиморф.

Микрофотография фавипиравира. Подписано, какие кристаллы используются для производства лекарственных препаратов, а какие представляют собой новый полиморф.

Анна Вологжанина/ ИНЭОС

Химики выявили и охарактеризовали новый полиморф — тип кристаллического строения — фавипиравира. В классическом виде вещество входит в состав препаратов, которые используются в лечении лихорадок Эбола и Ласса, а также COVID-19. Новый полиморф нельзя использовать в производстве лекарств без дополнительных клинических испытаний. Открытие поможет фармацевтическим компаниям отсеивать кристаллы неподходящего строения. Результаты работы опубликованы в журнале Pharmaceutics. Исследование поддержано грантом Российского научного фонда.

Полиморфизм – способность химических соединений в разных условиях образовывать кристаллы с одним составом, но различным строением и свойствами. Например, полиморфы соединений, входящих в состав лекарств, могут отличаться по растворимости, способности поглощать влагу из воздуха и уплотняться в таблетки без спекания. Из-за этого может разниться их биологическая активность в организме, а значит, и эффективность в составе лекарства. Поэтому производителям фармацевтических препаратов необходимо знать все полиморфы соединений, которые они используют в лекарствах. Обнаружение новых полиморфов уже известных веществ может привести к дополнительным затратам на изучение их фармакологического действия, полному изменению производственных процессов или «патентным войнам» с другими компаниями.

Фавипиравир разработан для лечения от заболеваний, вызванных РНК-вирусами. Считается, что он блокирует работу фермента, от которого зависит размножение вируса внутри клеток хозяина. С момента регистрации первого препарата на основе фавипиравира его применяли в борьбе с лихорадками Эбола и Ласса, а также с гриппом. В 2020 году в разных странах, в том числе в России, было зарегистрировано сразу несколько лекарств от COVID-19, содержащих фавипиравир в качестве действующего вещества. Ученые Института элементоорганических соединений имени А.Н. Несмеянова РАН искали новые твердые формы этого важного для фармацевтики соединения, когда обнаружили его неизвестный ранее полиморф.

Химики не синтезировали фавипиравир, как это происходит на фармацевтическом производстве, а работали с готовым соединением в форме порошка: сначала растворяли в этилацетате, а затем кристаллизовали заново. Часть образовавшихся кристаллов оказалась необычной. Детальное изучение порошка в рентгеновских лучах показало, что эти кристаллы представляют собой полиморф — они отличаются от известной формы фавипиравира и размерами, и параметрами элементарной ячейки кристаллической решетки, и строением.

В обоих полиморфах у молекулы фавипиравира одинаковое число функциональных групп, которые образуют водородные связи с четырьмя молекулами-соседями. Положение трех из четырех соседей совпадает, но итоговая система водородных связей в новом полиморфе отличается от известной. В результате расчетов электронной структуры молекул и экспериментальной проверки исследователи выяснили, что новый полиморф менее стабилен и со временем самопроизвольно превращается в известную ранее форму. Без дополнительных исследований нельзя сказать, будет ли новый полиморф оказывать такое же действие на организм, как классический вариант.

«Так как полиморфы одного соединения проявляют разные свойства, контроль фазы, в которой кристаллизуется фармацевтическая субстанция, — необходимая часть производства лекарственных препаратов. Если на производстве будет обнаружена ненужная примесь, придется кристаллизовать соединение заново раз за разом, пока не останется только нужная форма. Наши данные позволят производителям препаратов, содержащих фавипиравир, проверить наличие в них нежелательного полиморфа», — говорит старший научный сотрудник ИНЭОС РАН, кандидат химических наук Анна Вологжанина.

Пока информацию о новом полиморфе фармацевтические компании могут получить только из публикации в журнале, но в ближайшее время она будет добавлена в несколько баз данных о кристаллическом строении лекарственных препаратов. Химики продолжают работу и ведут поиск новых форм других противовирусных препаратов.