14:46, 05 октября 2022
4 мин.

Химия «по щелчку»: за что присудили Нобелевскую премию 2022 года

Химия «по щелчку»: за что присудили Нобелевскую премию 2022 года
Среда – традиционный «химический» день в октябрьской нобелевской неделе. Премия в области химии завершает череду «естественнонаучных» премий и передает эстафету премии мира, премии по литературе и премии памяти Нобеля по экономике. Химический «нобель» текущего года вдвойне необычен. Эта премия была ожидаема (правда, назывались и другие персоналии), но при этом она присуждена – редкий случай – за целую концепцию (а точнее – сразу две) в химии, конкретные реакции в которой уже вторичны. Плюс нынешний год подарил нам всего второго в истории дважды нобелиата по химии. Но – обо всем по порядку.

Если быть честными, то некоторые кирпичики нынешней премии были созданы еще в позапрошлом веке. И в прошлом. И даже «нобель» за них был как минимум один. Однако саму идею выдвинул ее до своей первой Нобелевской премии сотрудник Института Скриппс Барри Шарплесс. В 1990-е годы он рассуждал над следующей проблемой.

Комбинаторная химия в те годы вызывала большой интерес, особенно для целей разработки лекарств, были синтезированы большие коллекции соединений (также известные как “комбинаторные библиотеки”), которые затем тестировались на биоактивность.

Шарплесс подумал, что эффективное производство таких коллекций соединений значительно выиграет от более «упрощенного» процесса синтеза, когда каждое соединение может быть получено с использованием ограниченного набора надежных и эффективных реакций.

Вместо того, чтобы полагаться на множество возможных методов, каждый - со своими специфическими областями применения и ограничениями, он предположил, что многие востребованные в фармакологии структуры можно будет «собирать» с помощью более общих, надежных и – что важно – высоковыходных реакций. И в год своей первой Нобелевской премии, которую Шарплесс получил в 2001 году за хиральный катализ, вышла книга «Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions», которую Шарплесс выпустил с соавторами – Хармутом Кольбом и М.Г. Финном (он даже в аннотации авторов М.Г., без расшифровки), в которой и формулировалась концепция клик-химии. То есть химии по молекул сборке из отдельных блоков, вставляемых «до щелчка». Как конструктор.

Осталось собрать нужные блоки-реакции. Первый блок уже широко использовался – это реакция Дильса-Альдера или реакция диенового синтеза, открытая Бог весть когда и распознанная Куртом Альдером и Отто Дильсом как универсальный инструмент органического синтеза, за что германские химики получили Нобелевскую премию.

Химия «по щелчку»: за что присудили Нобелевскую премию 2022 года

Еще один инструмент, как оказалось, открыл аж в 1893 году американский химик Артур Михаэль – реакцию между азидами и алкинами с образованием 1,2,3-триазолов. В 1960-году Рольф Хьюсген детально исследовал азид-алкиновое присоединение, за что реакция получила его имя.

Азид-алкиновое циклоприсоединение по Хьюсгену - требует температуры

Азид-алкиновое циклоприсоединение по Хьюсгену - требует температуры

Однако только сорок лет спустя, в 2002 году ученик Шарплесса Валерий Фокин вместе со своим учителем и независимо от команды из Скриппс, датский химик Мортен Мельдаль из лаборатории Карлсберг открыли, что эта реакция катализируется ионами меди (I). Так появилось CuAAC – «катализируемое медью (I) азид-алкиновое циклоприсоединение. CuAAC стало ключевой реакцией набирающей силу клик-химии.

Барри Шарплесс

Барри Шарплесс

Химия «по щелчку»: за что присудили Нобелевскую премию 2022 года

Мортен Мельдаль

За два десятка лет концепция клик-химии подтвердила свою состоятельность, набрала «портфель» реакций и вовсю используется химиками-органиками. К слову, поскольку основную работу по открытию CuAAC сделал именно Валерий Фокин, именно его часто называли третьим потенциальным лауреатом премии «за клик-химию». Но, судя по всему, Нобелевский комитет решил убить двух зайцев сразу – показать, что женщины тоже занимаются химией на высшем уровне, и добавить еще одну концепцию в формулировку премии. Поэтому третьим лауреатом 2022 года стала профессор Стэнфорда Каролин Бертоцци. Через год после создания CuAAC, Бертоцци сформулировала принцип биоортогональных реакций. Что это такое? Это химические реакции, которые могут протекать внутри клеток, но вообще не затрагивают их. Как это возможно и зачем это нужно? Покажем на примере одной из работ Бертоции, связанной с усовершенствованием CuAAC.

Каролин Бертоцци

Каролин Бертоцци

За два десятка лет концепция клик-химии подтвердила свою состоятельность, набрала «портфель» реакций и вовсю используется химиками-органиками. К слову, поскольку основную работу по открытию CuAAC сделал именно Валерий Фокин, именно его часто называли третьим потенциальным лауреатом премии «за клик-химию». Но, судя по всему, Нобелевский комитет решил убить двух зайцев сразу – показать, что женщины тоже занимаются химией на высшем уровне, и добавить еще одну концепцию в формулировку премии. Поэтому третьим лауреатом 2022 года стала профессор Стэнфорда Каролин Бертоцци. Через год после создания CuAAC, Бертоцци сформулировала принцип биоортогональных реакций. Что это такое? Это химические реакции, которые могут протекать внутри клеток, но вообще не затрагивают их. Как это возможно и зачем это нужно? Покажем на примере одной из работ Бертоции, связанной с усовершенствованием CuAAC.

Реакция SPAAC

Реакция SPAAC

Понятно, что катализ медью никак не будет ортогонален происходящим в клетке процессам. А использовать клик-реакцию хочется, чтобы, например, пометить нужную клетку нужным маркером. Бертоцци предложила использовать вместо CuAAC SPAAC – облегченное напряжением азид-алкиновое циклоприсоединение. Для этого нам достаточно взять циклооктин – циклический углеводород с тройной связью. Из-за того, что тройная связь предполагает расположение четырех атомов водорода на прямой линии, в восьмичленном цикле с тройной связью возникает сильное напряжение цикла, и он «хочет» избавиться от него. И такая реакция циклооктина с азидом идет сама по себе, без катализатора и нагрева.

Теперь мы можем взять любую биомолекулу, меченную азидной группой, которой нет в реальных условиях клетки, взять метку (флюоресцентную, радиоактивную, какую угодно), модифицированную циклооктином – и легко «пришить» метку к биомолекуле или к клетке (например, к мембране) in situ. Таким образом биология тоже получила свой мощный инструмент, а история химии – восьмую женщину-лауреата в истории. К слову, количество женщин-химиков среди нобелиатов удвоилось за последние четыре года – четыре дамы в 2018-2022 годах. Но это так, заметки на полях.