Молекулярный дизайн помог в создании прототипа персонализированного лекарства из яда скорпиона
Полученная на компьютере модель комплекса калиевого канала и модифицированного блокатора из яда скорпиона Mesobuthus eupeus в клеточной мембране
© Gigolaev et al. / Frontiers in Pharmacology, 2020.
Российские ученые при участии коллег из Бельгии искусственно изменили специфичность одного из компонентов яда скорпиона, способного блокировать калиевые каналы. Получившееся вещество, в отличие от природного, взаимодействует преимущественно с каналами, которые отвечают за развитие аутоиммунных заболеваний и рака. Разработка является прототипом персонализированного лекарства. Работа выполнена при поддержке гранта Президентской программы исследовательских проектов Российского научного фонда. Результаты исследования опубликованы сегодня в журнале Frontiers in Pharmacology.
Калиевые каналы — «ворота» для ионов калия в клеточной мембране — жизненно важны для любой клетки. Они участвуют почти во всех клеточных процессах: проведении нервных импульсов, делении клеток и их взаимодействии друг с другом, а также иммунном ответе. При этом в различных тканях организма встречаются разные виды (изоформы) калиевых каналов, которые помогают клетке правильно функционировать.
Активность калиевых каналов можно остановить специальными веществами, или блокирующими лигандами, из-за чего клетки теряют свои функции или работают неправильно. Этим пользуются ядовитые организмы, чтобы защитить себя или обездвижить добычу, однако их яды можно использовать и как лекарства. Так, они могут защитить от аутоиммунных заболеваний — предотвратить атаку иммунных клеток на здоровые клетки человека — или замедлить распространение и рост опухолей.
«Наша глобальная цель — понять, как устроены участки взаимодействия пептидных лигандов и калиевых каналов, — комментирует Алексей Кузьменков, руководитель проекта по гранту РНФ, кандидат химических наук, научный сотрудник лаборатории молекулярных инструментов для нейробиологии Института биоорганической химии имени М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова (ИБХ) РАН. — Это поможет найти ключ к созданию препаратов нового поколения для персонализированной медицины».
В своей работе ученые из ИБХ РАН (Москва, Россия) и Университета Левена (Бельгия) изучили блокаторы особой изоформы калиевого канала (Kv1.3), которая участвует в аутоиммунных процессах, а также необходима для роста злокачественных опухолей. В качестве «молекулярного каркаса» для создания специфичного блокатора был выбран один из компонентов яда пестрого скорпиона Mesobuthus eupeus (MeKTx13-3). Эта молекула представляет собой свернутую цепочку из нескольких аминокислот, или полипептид, способный закупоривать калиевые каналы как пробка.
Сначала авторы моделировали взаимодействие блокатора с каналами на компьютере. Оказалось, что в молекуле полипептида можно заменить некоторые аминокислоты, чтобы блокатор потерял способность связываться с другими изоформами калиевых каналов, за исключением выбранного Kv1.3. Далее ученые получили измененный полипептид в системе синтеза на основе кишечной палочки и изучили его способность блокировать калиевый ток через мембрану. Как и предсказывалось компьютерным моделированием, новое производное показало стократное увеличение специфичности к Kv1.3 по сравнению с природным аналогом.
«Мы разработали новый подход дизайна полипептидных лигандов на основе компьютерных расчетов. В статье мы как раз проводим такой дизайн и "превращаем" молекулу, которая изначально действовала лучше на Kv1.1, в Kv1.3-селективный лиганд», — поясняет Алексей Кузьменков.
Понравился материал? Добавьте Indicator.Ru в «Мои источники» Яндекс.Новостей и читайте нас чаще.