Чем нас лечат: интерфероны

Что такое интерфероны и каких типов они бывают, в какой дозировке их нужно применять, как с их помощью искоренить «ласкового убийцу», конкурируют ли вирусы за господство над клетками, почему интерфероны неразумно использовать для профилактики простуды и каким образом они связаны с ломотой суставов и лихорадкой, читайте в рубрике «Чем нас лечат» от Indicator.Ru.

В России существует множество препаратов, название которых оканчивается на «ферон». Это намекает на содержание в них белков-интерферонов, которые организм выделяет в ответ на вторжение вируса. В спорах об эффективности или неэффективности самых доступных из этих лекарств часто ломают копья их сторонники и противники. Двум самым популярным «феронам»: Эргоферону и Анаферону — мы уже посвятили отдельные разборы. У других препаратов, например Кагоцела, интерферонов нет ни в составе, ни в названии, зато описанный производителем механизм действия опирается на усиление выработки этих веществ.

Существуют, однако, и совсем другие препараты на основе тех же интерферонов. «Укрепить иммунитет» или «побороть простуду» с их помощью вряд ли кому-то придет в голову, тем не менее некоторые из этих интерферонов действительно могут лечить от определенных болезней. Давайте в этом разберемся.

От альфы до омеги

Открыты интерфероны были в 1957 году, когда вирусологи Алик Айзек и Джин Линденман во время экспериментов обнаружили, что клетки мышей, уже повстречавшиеся с активным или разрушенным из-за нагревания вирусом, не хотят заражаться вирусной инфекцией. Казалось, что уже «поработившие» клетку вирусы ревниво оберегают добычу от новых захватчиков. Позже выяснилось, что присутствие чужеродных завоевателей заставляет клетки выделять специальные белки, которые «предупреждают» соседей, что обстановка неспокойна и нужно готовиться к обороне. Эти белки получили название «интерфероны», которое было образовано от английского глагола interfere — «вмешиваться».

Интерфероны относятся к группе цитокинов — сигнальных белков, позволяющих клеткам «общаться». Некоторые цитокины подстегивают или подавляют рост, другие управляют разными видами иммунного ответа, третьи помогают клетке сигналить о чем-то самой себе, четвертые участвуют в выработке гормонов. У многих цитокинов ролей даже больше одной. Интерфероны отвечают за неспецифический иммунитет: в отличие от антител они не могут быть «заточенными» под конкретный вирус или внутриклеточного паразита. Вместо этого они активируют иммунные клетки — натуральных киллеров и макрофагов, которые должны расправляться с врагом.

Кроме того, интерфероны заставляют клетки «высовывать» на поверхность как можно больше кусочков белков (антигенов), которые при «досмотре» признали опасными и чужеродными. Лихорадка, мышечная боль и другие неприятные симптомы, напоминающие грипп — это отчасти издержки их работы.

К настоящему времени ученые описали три типа интерферонов, которые различаются по тому, с каким рецептором на поверхности ожидающих их сигнала клеток они могут связываться. К первому типу, самому обширному, относятся все интерфероны, способные связываться с рецепторами интерферонов альфа и бета (сокращенно — IFN-α, IFN-β). Кроме этой пары, давшей название рецептору, интерферонов первого типа у млекопитающих целый набор: v (ню), ε (эпсилон), τ (тау), κ (каппа), δ (дельта), ζ (дзета) и ω (омега).

Самыми важными из интерферонов первого типа для человека считаются интерферон альфа и интерферон бета. Оба они — участники врожденного иммунитета, который передается нам по наследству, а не зарабатывается в борьбе с инфекциями. IFN-α производят различные типы белых клеток крови (лейкоцитов), в том числе макрофаги (клетки, похожие на амеб, которые «съедают» бактерии и остатки погибших сородичей), однако больше всего этого белка синтезирует редкий тип лейкоцитов — плазмоцитоидные дендритные клетки, которые можно назвать ключевым связующим звеном между врожденным и приобретенным иммунитетом. За синтез 13 разновидностей интерферона альфа отвечают гены на девятой хромосоме. В фармацевтике же интерфероном альфа (или Мультифероном) называют смесь разновидностей, выработанных лейкоцитами человека в ответ на «знакомство» с вирусом Сендай (вирусом парагриппа 1 типа).

IFN-β в большом количестве выделяют фибробласты — клетки соединительной ткани. Согласно статье в журнале CNS Drugs, интерферон бета способен препятствовать воспалению нервных клеток и увеличивать производство фактора роста нервных клеток, предположительно позволяя им лучше выживать и восстанавливаться.

«Одни за всех»

Среди представителей II и III типов значится только по одному интерферону — гамма и лямбда соответственно.

В исследованиях, опубликованных в Nature Genetics и The Lancet, подтверждается, что нарушение производства интерферона гамма в организме делает клетки менее устойчивыми к инфекциям. Пациенты становятся особенно уязвимы к микобактериям, самые известные представители которых вызывают туберкулез и лепру. Выделяют интерферон гамма некоторые цитотоксические Т-лимфоциты, их задача — убивать раковые, заболевшие или как-то иначе ступившие на кривую дорожку клетки. Также его производят Т-хелперы первого типа, которые регулируют иммунный ответ.

Наконец, интерферон лямбда, представленный тремя подвидами (IFN-λ1, IFN-λ2 и IFN-λ3) и относящийся к III типу, был открыт уже в XXI веке двумя научными группами. Из-за этого возникла путаница с названиями и классификацией: интерфероны лямбда оказались одновременно интерлейкинами (буквально «молекулами для общения между лейкоцитами») IL-28A, IL-28B и IL-29. Согласно недавней работе, опубликованной в Science Immunology, интерфероны лямбда подают много надежд: скорее всего, они играют большую роль в защите организма от грибковых инфекций, однако его активность на уровне целых организмов пока недостаточно изучена.

Мало того, что в работе иммунитета хватает собственных сложных взаимодействий, эволюционная «гонка вооружений» между вирусами и многоклеточными никогда не прекращается. Вирусы размножаются (а значит, и мутируют) с поразительной быстротой, поэтому некоторые вирусы нашли способы обойти действие интерферонов. Одного пути на все случаи жизни им открыть не удалось, однако, к примеру, обзор 2017 года в журнале Cell Host & Microbe приводит целых десять вариантов вирусной защиты от интерферонов на разных уровнях.

В списках (не) значился

Когда интерферон хотят превратить в лекарственный препарат, его часто пегилируют. Этот процесс означает добавление полиэтиленгликоля (ПЭГ), что защищает структуру сложной молекулы от преждевременного распада. К примеру, пегилированная форма интерферона альфа-2а используется в лечении вирусного гепатита С. Согласно двум статьям (1, 2), опубликованным в журнале Nature, мутации в генах, кодирующих интерферон лямбда, могут влиять на успех этого лечения.

Пегилированные интерфероны альфа-2а и альфа-2b входят в список важнейших лекарственных препаратов по версии Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). Там он занесен в группу «другие противовирусные». Этот интерферон ВОЗ рекомендует назначать в комбинации с рибавирином для лечения вирусного гепатита С. Подходящие дозировки — по 180 микрограмм для альфа-2а и по 100 или 80 микрограмм для альфа-2b. Там же его рекомендуют продавать в шприцах или пузырьках: для интерферонов используют подкожные или внутримышечные инъекции, так как такие большие и сложные белки не могут преодолеть пищеварительный тракт целыми и невредимыми, да еще и всосаться потом в кровь.

По запросу «interferon» на сайте Кохрейновской коллаборации можно найти десять статей о применении интерферонов против гепатита С, три — против гепатита B, одна — против гепатита D, десять — против рассеянного склероза, две — против язвенного колита, две — против простого герпеса, семь — против различных опухолей, еще с десяток — против других болезней.

«Ласковый убийца»

Гепатит С — поражение печени, вызванное вирусом из семейства Flaviviridae. По оценкам экспертов Кохрейновского сотрудничества, в 2001 году в мире от этого заболевания страдали 170 миллионов человек. Гепатит С называют «ласковым убийцей»: слишком умело он маскируется под симптомы других заболеваний. Намного чаще (в более чем 80% случаев) встречается хронический гепатит, который опаснее с точки зрения распространения инфекции. В обзорах, посвященных лечению хронического гепатита С (1, 2, 3, 4) только интерфероном, выделены следующие закономерности:

1.интерфероны улучшают биохимические и гистологические показатели печени, помогая очистить клетки от вирусов;

2.высокие дозировки и более долгий курс лечения более эффективны, но чаще вызывают побочные эффекты;

3.терапия только интерфероном не рекомендуется пациентам, чья болезнь склонна к рецидивам;

4.после шести месяцев лечения пегилированный интерферон альфа-2а помогает полностью избавиться от вируса половине пациентов, а пегилированный интерферон альфа-2b — 43% (для остальных интерферонов польза при гепатите С не доказана).

Сейчас в стандартах терапии гепатита С интерферон используется не один, а в комбинации с рибавирином (хотя иногда особенности организма или состояния пациента не позволяют принимать эти препараты одновременно). Кохрейновский обзор, рассмотревший 83 исследования, проведенных на более чем 12 000 пациентах, подтверждает, что комбинированная терапия намного эффективнее очищает организм от вируса, чем просто инъекции интерферона, но она вызывает значительно больше побочных реакций: кожные раздражения, нарушения в работе системы кроветворения и пищеварительной системы, усталость, кашель и трудности с дыханием.

Острый гепатит C встречается реже, к тому же он может начинаться бессимптомно, поэтому его бывает труднее диагностировать. Кохрейновский обзор, где рассмотрели шесть рандомизированных контролируемых исследований, показал, что в случае заражения вирусом гепатита С после переливания крови интерферон альфа-2b улучшает биохимические параметры печени и помогает клеткам бороться с вирусом, а вот по интерферону бета данных для вывода оказалось недостаточно. А вот тому, что интерфероны могут помешать острой форме гепатита перейти в хроническую, другой обзор подтверждений не нашел.

Два гепатита, которые ходят парой

Вирус гепатита B относится к семейству гепаднавирусов. По оценкам, опубликованным в журнале Lancet, от этого заболевания в мире примерно страдает 343 миллиона человек. Три Кохрейновских обзора (1, 2, 3), посвященных использованию интерферона альфа, не смогли подтвердить наличие какого-либо серьезного результата. Один из обзоров показывает, что терапия сначала глюкокортикоидами, а потом интерфероном альфа позволяет уменьшить количество вирусной ДНК в пробах с большей эффективностью, чем только интерферон, но клинически значимых эффектов на состояние пациентов обнаружить не удалось. В настоящий момент гепатит B лечат не интерферонами, а противовирусными препаратами, хотя, как сообщается в гайдлайне ВОЗ, до конца избавиться от этой инфекции пока что не помогает ни один препарат.

Вирус гепатита D обычно не нападает один, а сопровождает вирус гепатита B, вызывая суперинфекцию. Кохрейновский обзор о борьбе интерферона альфа с вирусом гепатита D, опубликованный в 2011 году, рассмотрел данные, полученные на 169 пациентах. Авторы обзора заключили, что гепатит D может подавляться интерфероном, однако иммунный ответ длится недолго и тоже не может вылечить пациента окончательно. Для более точного вывода, однако, требуется больше исследований.

Рассеянный склероз, герпес и рак

Рассеянный склероз — воспалительное заболевание, поражающее миелиновую оболочку нервных клеток. Он возникает из-за слишком высокой подозрительности иммунной системы, которая начинает принимать родные клетки организма за чужаков и бороться с ними.

Кохрейновские обзоры, посвященные интерферону бета (1, 2, 3, 4), показывают, что риск инвалидности такое лечение не снижает, но оно помогает уменьшить риск рецидивов и кратковременной инвалидности, которая может за ними последовать, а также предотвращает необратимые повреждения нервной ткани. Среди интерферонов лучшее соотношение полезных и побочных эффектов оказалось у интерферона бета-1a. При рецидивирующе-ремиттирующем рассеянном склерозе интерфероны оказались не самыми лучшими из существующих лекарств, уступив алемтузумабу, финголимоду и натализумабу. В большинстве исследований, включенных в обзоры, состояние пациентов оценивалось на протяжении двух лет или меньше, поэтому более долгосрочные эффекты под вопросом.

Согласно Кохрейновским обзорам о язвенном колите (1, 2), польза интерферона бета для пациентов с этой проблемой не доказана. То же самое касается интерферона альфа при болезнях зрения: вылечить дистрофию желтого пятна сетчатки, согласно другому обзору, он оказался неспособен.

Согласно еще одному обзору, интерферон не может предотвратить появление признаков герпеса на губах, зато, согласно другому, где вирус поражал глаза, капли с интерфероном немного улучшают действие противовирусного препарата. А вот в профилактике заражения «родственником» простого герпеса, цитомегаловирусом, еще один обзор не выявил эффективности интерферонов.

Кохрейновские обзоры посвящены и длинному списку онкологических заболеваний. Здесь интерфероны применяются как дополнительная мера, помогающая объединить силы иммунитета организма с действием химиотерапии или других методов лечения. Эти меры могут быть очень индивидуальны, а их успех зависит от слишком большого числа факторов, которое не получится описать в рамках этой статьи.

Основные особенности действующих интерферонов

Итак, лекарства с интерферонами, которые на самом деле действуют на организм, содержат десятки, а то и сотни микрограммов этих веществ. На пачках это количество может быть указано в международных единицах, или МЕ. Так вот, лечение интерферонами происходит в дозировках несколько миллионов МЕ ежедневно. Высоких разведений, пикограммовых количеств организм просто не заметит. Препарат с такой высокой дозировкой молекул, влияющих на такую сложную систему, так же подходит для «укрепления иммунитета», борьбы с простудой или дисбактериозом, как автомат Калашникова — для уничтожения комаров, поэтому вам его попросту не продадут без рецепта, ведь иммунитет — система очень сложная и тонкая. И увы, применение интерферонов грозит массой побочных эффектов.

Совсем другая история — таблетки-«фероны», которые любой запросто купит в аптеке. И дело не только в том, что в них действующего вещества до обидного мало. Интерфероны — большие белковые молекулы. Это означает, что они не могут пройти сквозь пищеварительную систему целиком, не расщепившись до аминокислот. И даже если мы введем их сразу в кишечник в нетронутом виде, они просто не смогут всосаться в кровь. Интерфероны могут достичь цели только через инъекции.

А вот что действительно можно лечить препаратами с интерферонами, так это рассеянный склероз и гепатит. Против острого и хронического гепатита С используют интерферон альфа, который будет наиболее эффективен в комбинации с другим противовирусным (обычно это рибавирин), но, к сожалению, излечивает лишь около 50% пациентов. Статья в Nature Communications, авторы которой приводят данные математического моделирования численности флавивируса, объясняет это так. Вирус нарушает иммунитет клеток, делая нестабильной сигнальную сеть интерферонов. Из-за этого клетка оказывается на развилке между двумя стабильными состояниями, и, если она выберет состояние болезни, лечение инъекциями интерферонов может ей не помочь. Против гепатита B и D интерфероны менее эффективны, поэтому лучше обратить внимание на специальные препараты противовирусного действия.

Интерферон бета применяется для того, чтобы предотвратить повреждение нервной ткани при рассеянном склерозе. Хотя это не препарат первого выбора, он может помочь тем пациентам, которым по каким-то причинам не подходит другое лечение.

Еще одно направление применения интерферонов — борьба с онкологическими заболеваниями. На волне подъема общего интереса к иммуноонкологии эта тема сейчас активно исследуется, хотя в большинстве случаев интерфероны становятся полезным дополнением, но никак не центральным звеном противораковой обороны.

Другие типы интерферонов и их назначение против еще каких-то заболеваний в большинстве своем не вошли в общепринятую клиническую практику или не остались в ней, однако недавно открытые интерфероны лямбда могут стать основой противогрибковых препаратов или пролить свет на проблемы, с которыми сталкиваются интерфероны альфа в борьбе с вирусом гепатита С.

Наши рекомендации нельзя приравнивать к назначению врача. Перед тем, как начать принимать тот или иной препарат, обязательно посоветуйтесь со специалистом.

Понравился материал? Добавьте Indicator.Ru в «Мои источники» Яндекс.Новостей и читайте нас чаще.

Подписывайтесь на Indicator.Ru в соцсетях: Facebook, ВКонтакте, Twitter, Telegram, Одноклассники.