«В онкологии есть тенденция на пересмотр теорий канцерогенеза»

— В чем заключается концепция энергетической метаплазии раковой клетки?

— Ее суть в том, что клетка в процессе онкогенеза приобретает дополнительный автотрофный способ получения энергии (хемосинтетические реакции с участием ионов железа). Доказательство концепции открывает перспективы объяснения некоторых вопросов онкогенеза и нового подхода к лечению раковых заболеваний.

— Получается, что раковые клетки способны «питаться» не белками, жирами и углеводами, а продуктами окисления неорганических веществ? Этот механизм становится единственным способом получения энергии или действует наравне с обычным?

— Этот способ получения энергии клеткой появляется дополнительно, чем и можно объяснить нерегулируемый рост злокачественных клеток и способность к метастазированию.

Обзор научных работ об эволюции способа получения энергии растительными и животными клетками говорит о первичной эволюционной роли хемотрофного способа получения энергии. Учитывая огромную роль железа в организме человека, мы провели анализ клиники онкологических заболеваний и выявили возможную хемосинтетическую реакцию у раковых клеток — окисление двухвалентного железа в трехвалентное с выделением энергии (Fe⁺² — Fe⁺³ + E).

Сейчас в онкологии есть тенденция на пересмотр теорий канцерогенеза. Ученые вернулись к изучению энергетического обеспечения опухолевых клеток. Ранее предполагалось, что опухолевые клетки переходят на аэробный гликолиз как основной источник питания — это называется эффектом Варбурга. Однако последние работы на анализаторе клеточного метаболизма SeaHorse XFp говорят о том, что оба способа получения энергии (окислительное фосфорилирование и гликолиз) угнетены и, по всей вероятности, не являются основными. Поэтому актуальной задачей является более детальное изучение энергетического метаболизма опухолевых клеток.

— Как проходила работа над доказательством концепции?

— Доказательство выдвигаемой концепции было проведено в пять этапов. Первый — аналитический обзор, второй — классический опыт Виноградского, третий — измерение клеточного метаболизма злокачественных клеток, затем биоинформатическое исследование и, наконец, применение ингибиторов хемосинтеза растительного происхождения. Исследования мы проводили в GMP лаборатории иммунологического типирования на базе центра клеточных и репродуктивных технологий «Династия». Все эксперименты проведены in vitro с использованием адгезивной культуры клеток линии HeLa (карцинома шейки матки).

Предположив, что опухолевые клетки получают энергию путем окисления ионов железа, мы провели классический опыт Виноградского — связали железо в культуральной среде, тем самым заблокировав реакцию хемосинтеза. В результате мы получили резкое угнетение роста клеток HeLa вплоть до их гибели. Мы выявили у клеток HeLa угнетение двух классических путей получения энергии (окислительного фосфорилирования и гликолиза). В то же время воздействие блокаторов хемосинтеза практически не влияло на клеточный метаболизм, но достаточно сильно замедляло рост злокачественных клеток в культуре. Это может говорить о воздействии этих веществ на альтернативный способ получения энергии.

Чтобы проверить гипотезу о том, что в геноме человека есть бактериальные гены, отвечающие за хемосинтетические реакции с участием ионов железа, мы провели биоиформатическое исследование совместно с компанией «Ксивелью». В итоге в геноме человека было найдено несколько белков и доменов, которые похожи на гены бактерии Acidithiobacillus ferrooxidans, отвечающие за хемосинтетические реакции с участием ионов железа.

В доступной литературе мы нашли вещества, которые способны замедлять хемосинтез. Мы отобрали два растительных вещества, гормон «Дормин (АБК)» и вещество «Индол-3-Карбинол», и провели с ними исследования in vitro. Жизнеспособность опухолевой культуры в опытной среде снижалась в процессе культивирования и на 8-й день составила 98% против 17% в контрольной среде.

— Как именно концепция энергетической метаплазии может помочь в лечении рака?

— Мы нашли новый механизм, который участвует в обеспечении роста опухолевой массы при раке шейки матки. Эффективные ингибиторы хемосинтетических реакций злокачественных клеток могут стать новой основой для таргетной терапии опухолевых заболеваний шейки матки.

— В одном из интервью ваш коллега Владимир Мельников рассказал, что впервые теория о замене механизма получения энергии появилась у него еще в 1980-х годах. Почему разработать препарат на ее основе удалось только сейчас?

— История развития проекта берет свое начало с 1987 года, когда наш научный руководитель профессор (СамГМУ — прим. Indicator.Ru) Мельников впервые сформулировал гипотезу «энергетической метаплазии раковых клеток». Развитие проекта было остановлено из-за отсутствия технической базы для проведения экспериментов и финансирования. В 2014 году профессор организовал и подготовил базу для проведения экспериментов, собрал первичную команду проекта. За последующие годы мы доказали выдвигаемую теорию. Сейчас финансирование проекта ведется за счет собственных средств основателей. Команда проекта публикует получаемые экспериментальные данные в российских и зарубежных изданиях, а также принимает очное участие в российских онкологических конгрессах.

— Расскажите о вашем новом таргетном препарате для лечения рака шейки матки. В чем его преимущества и отличия от других доступных вариантов лечения? На каком этапе находятся исследования? Что уже сделано и что еще предстоит сделать?

— В результате проведенных экспериментов мы выбрали стратегию обнаружения белка, характерного для хемосинтетических реакций, и разработки антител к этому белку. Такой белок, ответственный в хемосинтетических реакциях за перенос электронов, был обнаружен, и на данный момент завершен первый этап разработки антител. На втором этапе нам нужно будет провести иммунизацию лабораторных мышей, получить клеточные линии гибридом, протестировать полученные антитела и наработать выбранные клоны. Для этого мы планируем получить статус резидента «Сколково», а также микрогрант для завершения этапа создания антител и дальнейшего проведения тестирования и доказательства эффективности разрабатываемого прототипа in vitro на клеточных культурах и in vivo на лабораторных животных.

Наше основное отличие от конкурентов — новая терапевтическая биомишень и инновационный механизм действия. На данный момент наиболее распространенным классом противоопухолевых препаратов при химиотерапии рака шейки матки являются цитостатики. Основной их недостаток — воздействие как на больные клетки, так и на здоровые, а при длительном применении возможно проявление отдаленного эффекта — развитие вторичных злокачественных опухолей (включая острый лейкоз). Мы планируем, что наш потенциальный препарат будет обладать селективным воздействием, так как хемосинтетические реакции возникают только у злокачественных клеток.

Прямых аналогов разрабатываемому препарату на рынке нет. Известны вещества, которые обладают свойством ингибировать хемосинтез — их применяют в растениеводстве и в промышленности. Но противоопухолевых препаратов, в которых используются ингибиторы хемосинтеза, на глобальном рынке не существует.

— В новостях регулярно появляются заголовки о новых «лекарствах от рака». Среди них можно найти и статьи о вашей разработке — что-то вроде «Самарские ученые победят рак». Можно считать это в какой-то степени правдой, или это обычное журналистское преувеличение?

— На данный момент наша научная группа работает над созданием таргетного препарата для лечения рака шейки матки с новым механизмом действия на доклинической стадии. Утверждение о победе над раком преждевременно и является журналистским преувеличением.

— Теория энергетической метаплазии справедлива для любых раковых клеток? Если так, то возможна ли адаптация препарата и для других типов рака, не только шейки матки?

— Концепция «энергетической метаплазии» предполагает возможность приобретения хемосинтетических реакций различными типами опухолевых клеток. На данный момент большая часть экспериментальных данных получена на клеточной культуре HeLa (карцинома шейки матки). Также нами были проведены эксперименты на клеточной культуре A549 (альвеолярная аденокарцинома). В дальнейшем планируется проведение расширенных экспериментов на большем количестве опухолевых культур.

Материал подготовлен при поддержке Фонда президентских грантов

Понравился материал? Добавьте Indicator.Ru в «Мои источники» Яндекс.Новостей и читайте нас чаще.

Подписывайтесь на Indicator.Ru в соцсетях: Facebook, ВКонтакте, Twitter, Telegram, Одноклассники.