Расшифровка структуры рецепторов поможет в разработке лекарств от рака и астмы
Структура лиганд-связывающего кармана CysLT1R
Ученые из МФТИ совместно с коллегами из США провели исследования цистенил-лейкотриеновых рецепторов. Результаты представляют большой интерес для медицины, так как найденные новым методом виртуального скрининга химические соединения могут стать не имеющими аналогов лекарствами от астмы и редких видов рака. Статьи опубликованы в журналах Scientific Data и Biomolecules.
Цистенил-лейкотриеновые рецепторы (CysLTR) — это мембранные белки из семейства рецепторов, сопряженных с G-белком. В организме человека эти рецепторы реагируют на эндогенные цистенил-лейкотриены — сигнальные вещества, участвующие в воспалительных процессах, в частности в развитии астмы, аллергического ринита и сердечно-сосудистых заболеваний. Известно два типа CysLTR: CysLT1R и CysLT2R; у них одинаковы около 40% аминокислот, но немного отличается специфичность и экспрессия в организме. Несмотря на клиническую важность, известно немного лекарств, направленных на эти рецепторы, они имеют недостаточную эффективность в тяжелых случаях, а также вызывают нежелательные побочные эффекты.
Теперь исследователи из МФТИ и их коллеги из США опубликовали структурные данные для двух цистенил-лейкотриеновых рецепторов, полученные методами серийной синхротронной и серийной фемтосекундной кристаллографии, и предложили методы обработки этих данных. После этого благодаря наличию трехмерных структур двух цистенил-лейкотриеновых рецепторов оказался возможным поиск веществ, взаимодействующих с ними. Авторы методом молекулярного докинга провели виртуальный поиск взаимодействующих с ними веществ и проверили около 680 миллионов возможных химических соединений.
«Рациональный дизайн лекарств — современная методика разработки лекарственных препаратов, которая, по разным оценкам, ускоряет разработку лекарств в среднем на 3 года и удешевляет ее на 20–30%. Виртуальный скрининг с использованием структур — ключевой метод начального этапа дизайна. В нашей работе мы успешно использовали этот метод для CysLT-рецепторов и нашли несколько потенциально многообещающих молекул, которые, однако, нуждаются в дальнейшей оптимизации, если мы хотим использовать их в живых организмах. Важно, что нам удалось найти молекулу, которая “деактивирует” онкогенный мутант CysLT2R — она потенциально может стать лекарством от увеальной меланомы», — рассказывает один из авторов работы Алексей Мишин.
Ученые обнаружили 155 потенциально взаимодействующих с рецепторами соединений. Для 139 из них эта возможность была проверена экспериментально, 10 соединений оказались способны существенно снижать активность CysLT1R и 17 — CysLT2R. Одно из найденных веществ продемонстрировало практически полное ингибирование активности мутантной формы CysLT2R. Активность данного рецептора связана с развитием увеальной меланомы — редкого вида рака глаза.
Понравился материал? Добавьте Indicator.Ru в «Мои источники» Яндекс.Новостей и читайте нас чаще.
Пресс-релизы о научных исследованиях, информацию о последних вышедших научных статьях и анонсы конференций, а также данные о выигранных грантах и премиях присылайте на адрес science@indicator.ru.