«Россия — самая важная страна для коллабораций»

Что грипп грядущий нам готовит

Когда-то грипп испанка стал причиной смертей многих миллионов людей, а теперь вирус гриппа ежегодно вызывает серьезную болезнь у пяти миллионов человек и полмиллиона — убивает. Поэтому недалеки от правды те, кто скажет, что сегодня грипп — это пандемия, которую мы не замечаем.

Сотрудник лаборатории молекулярной вирусологии Артем Фадеев из НИИ гриппа им. А. А. Смородинцева Минздрава России рассказал об эволюции вируса и распространении гриппа в нашей стране. По словам ученого, среди вирусов типа А (самых распространенных) H1N1 часто вызывает заболевания в любом возрасте, H2N3 предпочитает взрослых, а различные ОРВИ чаще поражают детей. Каждый год ученые всего мира и Всероссийская организация здравоохранения стараются предугадать, какие штаммы гриппа будут активны в новом. Сегодня благодаря глобальной инициативе по генетическому отслеживанию штаммов гриппа (GISAID) ученые определили и занесли в базу данных 51272 штамма.

Как рассказал Фадеев, с 2009 года одна генетическая группа вирусов циркулирует на протяжении всего сезона. Вирусы могут менять свои гены нейраминидаз и гемагглютинина, но большинство найденных учеными мутаций оказались синонимичными — то есть меняются только «буквы» в РНК, а полученные белки остаются теми же. Зато больше интереса для ученых могут представлять замены белков NS1, PB2 и PA-X (последний, кстати, отвечает за взаимодействие с хозяйской клеткой, в которую вирус внедрится).

Птицы небесные, вечные странники

Многие подтипы гриппа не просто приходят и уходят, как прилив, а хранятся в природных резервуарах — заражают животных-носителей, часто не становясь для них смертельными. Это одна из причин, почему заболевание так сложно искоренить. А поскольку «жизнь» (промежуток между двумя воспроизводствами) вирусов коротка, а количество их даже в одном организме огромно, эволюционировать они могут очень быстро, избегая ловушек иммунитета и вакцинации и возвращаясь от людей обратно к свиньям (как произошло с разновидностью Eurasia avian-like SIVs). А вот вспыхнувший в Китае в 2013 году и унесший десятки жизней птичий грипп H7N9, наоборот, вошел в стабильную стадию эволюции.

При этом в случае с птицами есть еще одна опасность: носителями вируса часто становятся дикие утки и другие перелетные птицы, которые могут, сами не проявляя признаков болезни, распространять инфекцию по разным странам. Зато от них вирусы легко переходят на людей и могут вызвать смерть. Влияет заражение птиц на сельское хозяйство, вызывая огромные экономические потери. Фундаментальное исследование естественного резервуара птичьего гриппа в России провели российские ученые под руководством заведующего отделом зоонозных инфекций и гриппа ГНЦ «Вектор» Роспотребнадзора Александра Шестопалова. Его экспедиции ловили птиц и охотились на диких уток на Каспийском море, в дельте Волги, на Дальнем Востоке и у озера Убсу-Нур у границы Монголии, собрав около тысячи образцов. В коллекции найденных в них вирусов удалось изолировать разновидности H1N2, H3, H3N2, H3N3, H3N6, H3N8, H4, H4N6, H5N1, H5N3, H6N2, H8N4, H8N8, H13N2, H15N4, H16N3, N1, N6, N8 (некоторые из них довольно редкие).

«Коллаборации с Китаем нам очень важны, так как птицы постоянно перемещаются, гнездятся в одних местах, потом улетают в другие», — подчеркнул Шестопалов. Азиатские коллеги согласились: «Якутский регион нам очень интересен, ведь птицы оттуда летают зимой по всей Азии (в Корею, Индию, Китай)».

Математика против гриппа

Конечно, бороться с вирусом гриппа можно не только с ружьем. Так, доклад Цзян Тайцзяо из Института Сучжоу был посвящен биоинформатическому подходу. В сочетании с математикой и нейросетями он может стать неплохой альтернативой (или третьим подтверждающим мнением — как получится) для предложения вариантов штаммов для ежегодной прививки: дело в том, что сейчас рекомендации по вакцинальным штаммам в Китае готовят ВОЗ и Центр по контролю за заболеваниями, и эти рекомендации иногда не совпадают между собой, а порой — со штаммом, который распространится в действительности. Алгоритм машинного обучения PREDAC может сделать предсказания точнее и показать, какие изменения произойдут в белках из-за ежегодных мутаций вируса.

Для предсказания того, как эпидемия будет распространяться в популяции, можно использовать математическое моделирование. В классическом подходе в решении этой задачи учитывается вирулентность, количество иммунных людей и контакты между людьми. Для уточнения того, как болезнь передается на большие расстояния, добавляется модель Барояна — Рвачева, которая включает и транспортные данные. Но, как рассказал старший преподаватель кафедры высокопроизводительных вычислений Университета ИТМО Василий Леоненко, сегодня и эта модель не отражает действительность достаточно точно.

Поэтому сейчас ученый работает с синтетическими популяциями: для решения создается симуляция целого города с домохозяйствами, школами, рабочими местами, учитывается пол и возраст людей. В итоге получается анонимизированная искусственно сгенерированная «перепись населения». Синтетическую популяцию уже создали для Санкт-Петербурга, чтобы понаблюдать динамику гриппа в городе. Ученым удалось получить несколько интересных результатов: например, они выяснили, что чем дальше рабочие места, садики и школы находятся от дома, тем быстрее распространяется болезнь. Но есть и неотвеченные вопросы: в реальных данных по городам можно найти заметные колебания по уровню иммунитета в зависимости от года и города, но пока ее не получается объяснить при помощи регрессивных моделей.

Предупрежден — значит вооружен

Поговорили ученые и о более очевидных способах борьбы с эпидемией гриппа: вакцинации и новых методах диагностики. Задержка рекомендаций вакцины от ВОЗ в этом году привела к опозданию завоза самих вакцин на месяц: компаниям нужно время, чтобы изготовить их. В таких ситуациях вакцины, которые легче производить, или способ уменьшить количество действующего вещества (не снижая эффективность) помогли бы не срывать сроки вакцинации на государственном уровне.

Один из таких способов — создание мРНК-вакцины на основе матричной РНК, с которой клетки синтезируют белок. Такие вакцины можно быстрее производить: достаточно закодировать там один из белков вируса. В отличие от вакцин на основе ДНК, мРНК-вакцины не будут встраиваться в геном клетки-хозяина. Но это решение не лишено недостатков: вакцину такого типа тяжело доставить в необходимое место, не дав ей разрушиться в крови. Кроме того, такие вакцины могут спровоцировать клеточные воспалительные процессы.

Другой путь — адъювантные вакцины. За счет добавления дополнительных компонентов — адъювантов, — усиливающих действие вакцины, можно обойтись меньшим количеством антигенов в одной дозе. Как рассказал в докладе руководитель Центра доклинических исследований «Петровакс» Алексей Матвеичев, использование адъюванта в противогриппозной вакцине позволит оперативно отреагировать на распространение гриппа. «Способность производить больше вакцины из того же количества антигенов позволяет быстрее развернуть производство и провакцинировать больше людей за короткий срок, что особенно важно в условиях эпидемий», — пояснил он. Российский ученый представил исследование клеточного и гуморального иммунитета, возникающего в ответ на введение вакцины против гриппа, изготовленной с использованием адъюванта азоксимера бромида.

Эксперименты проводились на мышах и на дендритных клетках человека. Исследование у грызунов показало, что активность клеток иммунной системы была одинакова как у животных, получивших вакцину со стандартной дозой антигена, так и у тех, кто получил вакцину, содержащую адъювант и в три раза сниженное количество антигенов. В эксперименте на дендритных клетках человека быстрее появлялись белки, помогающие этим клеткам выполнять свою работу — захватывать «нарушителя» и нести его в лимфоузел. А чем быстрее клетка достигнет лимфатический узел, тем скорее разовьется иммунный ответ.

Кроме того, по словам Матвеичева, потенциал адъюванта не исчерпывается только противогриппозными вакцинами. В ходе независимых научно-исследовательских работ была показана его способность активировать иммунный ответ на широкий спектр иных социально значимых патогенов человека и животных.

Если же говорить о диагностике, самый многообещающий подход на сегодня — молекулярный. Он помогает определить вирусы с большой точностью — особенно благодаря научной группе из Калифорнии, которая сделала тест на определение всех известных вирусов (их около трех тысяч). Правда, пока что существующие методы могут быть слишком долгими и дорогими для обычных поликлиник.

Устойчивый и вездесущий

Второй день конференции начался с докладов про туберкулез — инфекцию, поражающую легкие, а в тяжелых случаях — кости и другие ткани. Вызывает болезнь Mycobacterium tuberculosis, или палочка Коха. Только за 2018 год в мире врачи поставили этот диагноз 10 миллионам человек, а более полутора миллионов человек погибли. Китай находится на втором месте в мире по количеству больных (после Индии), Россия лидирует по этому показателю в Европе, поэтому неудивительно, что наши страны очень заинтересованы в сотрудничестве.

К сожалению, вероятность вылечиться от туберкулеза даже сегодня составляет 56% — и не только потому, что бактерии в легких пациента могут обзавестись известковой «броней» для защиты от лекарств, но и потому, что они быстро развивают устойчивость к антибиотикам. За один 2018 год около 484 000 человек заразились устойчивыми к рифапмицину (препарату первого выбора) штаммами, а 78% этих штаммов резистентны еще и к нескольким другим лекарствам. При этом многие носители (а это далеко не только заключенные тюрем или слабые здоровьем жители трущоб, а треть популяции земного шара) не учтены и не диагностированы, поэтому десятилетиями заражают окружающих, хотя у них самих шанс развития болезни составляет лишь 10%.

Гости симпозиума рассказали, что в Китае жертвами туберкулеза чаще всего становятся бедные фермеры. Среди заболевших мужчин в два раза больше, чем женщин, а возраст большой части больных составляет 20–30 лет. Инфекция захватила все провинции Китая, при этом первый среди двух самых распространенных штаммов (Control 1 и Control 4) очень легко приобретает устойчивость. Однако коллеги из-за рубежа могут похвастаться успехами: с начала века им удалось резко снизить заболеваемость туберкулезом с почти 200 человек на 100 тыс. населения до менее 150, а эффективность лечения устойчивых форм удалось поднять до 61%. Среди мер, которые представили азиатские ученые, — проект национальной электронной системы, где в профиле каждого пациента собрана информация о результатах лабораторных анализов, результаты скринингов, история болезни, эпидемиологические данные, схемы лечения и то, как организм реагирует на терапию. Очень много внимания уделяется информированию населения: китайцы проводят общенациональные мероприятия, особенно во Всемирный день туберкулеза. В ближайшем будущем китайцы стремятся взять болезнь под контроль на западе страны и в других беднейших регионах, улучшить методы бактериологической диагностики (особенно на ранних этапах и для резистентных штаммов), научиться успешнее лечить резистентные инфекции, снизить стоимость лечения и начать применять профилактические меры к людям из группы риска.

«Невидимая» эпидемия

Ряд ученых направляют свои усилия на то, чтобы предупредить болезнь. Российские исследователи рассказали о развитии новых вакцин — после БЦЖ, придуманной еще Робертом Кохом в 1890 году, значительных успехов на этом поприще почти никто не добился. Существующая вакцина, пусть и доступная, дешевая и с доказанной эффективностью, полной защиты не обеспечит: она предотвращает около 20% заражений, а после заражения не дает заболеванию развиться в половине случаев. Поэтому ученые по всему миру стараются найти и другие варианты, которые будут работать лучше или в одиночку, или вместе с БЦЖ.

Марина Стукова, заведующая лабораторией из НИИ гриппа имени А.А. Смородинцева, представила результаты первой фазы клинических испытаний вакцины на основе вектора из вируса гриппа, несущего на себе белки микобактерий. В итоге у 70% пациентов (72 здоровых взрослых добровольца, в детстве привитых БЦЖ) развился иммунный ответ на вакцину. В этом же направлении работают и китайцы: у них на первых этапах развития есть несколько вакцин, в том числе от резистентных штаммов. Поэтому участники симпозиума предложили объединить усилия в создании комбинированных вариантов вакцинации и проведении многоцентровых клинических испытаний.

По статистике ВОЗ, 9% больных туберкулезом также заражены вирусом иммунодефицита человека, которому и была посвящена заключительная часть симпозиума. Поскольку ВИЧ атакует иммунную систему, пациенты оказываются беззащитны перед остальными напастями, включая и туберкулез. Именно поэтому вирус так опасен.

«Главная проблема в том, что мы не распознали проблему вовремя. В СССР угрозу эпидемии ВИЧ недооценивали, хотя первые случаи мы изучили еще в 1987 году в Санкт-Петербурге в рамках первой в мире скрининговой программы», — рассказал директор Санкт-Петербургского биомедицинского центра Андрей Козлов. Тогда его группа работала над определением вируса, сейчас он работает над одной из вакцин, которая могла бы предотвратить заражение. Вакцина основана на микроРНК, которая должна связываться с вирусными последовательностями и не давать им производить свои белки в живой клетке. Сделав мишенью не один ген, а их комбинацию, ученым удалось достичь 30%-го успеха.

Китайские гости сошлись на том, что «Россия — самая важная страна для коллабораций, если мы хотим остановить ВИЧ». Но выгоду от такого сотрудничества можно ощутить в борьбе с любой инфекцией: страна с самым большим населением в мире имеет огромный опыт, которым может поделиться. Взамен мы можем предложить знания, накопленные научными школами, чтобы вместе предотвратить распространение инфекций по всей Азии.

Понравился материал? Добавьте Indicator.Ru в «Мои источники» Яндекс.Новостей и читайте нас чаще.

Подписывайтесь на Indicator.Ru в соцсетях: Facebook, ВКонтакте, Twitter, Telegram, Одноклассники.