«Будущий Клондайк для исследователей и стремительных карьер»

В каких областях медицины нужна математика, чем кровеносная система напоминает помпу и пожарный шланг и какая строчка в инструкциях большинства лекарств говорит нам о том, что персонализированная медицина не за горами, читайте в репортаже Indicator.Ru со школы «Математическое моделирование в фармацевтике».

В день как всегда неожиданного для коммунальных служб декабрьского снегопада, пока москвичи стояли в пробках, опаздывая на работу, несколько десятков человек ехали в Сколково на школу «Математическое моделирование в фармацевтике». Проводят ее совместно Открытый университет Сколково, биомедицинский кластер Фонда «Сколково» и компания-резидент проекта «Сколково» M&S Decisions. В «Технопарке», на четвертом этаже огромного здания, ученые и представители фармкомпаний рассказывали о настоящем и будущем математических моделей, которые используются в разработке препаратов и лечении людей.

«Если перестать учиться, то окажешься за бортом»

Лекции 4 декабря, в первый день школы, были открыты для всех желающих, но, судя по всему, доехать в рабочий день и снегопад, кроме отобранных участников, удалось немногим (либо не все знали о такой возможности). Приветственное слово организаторов началось с заявления: в этом году на мероприятие, рассчитанное на студентов и аспирантов, пришли даже две заявки от докторов наук, причем одну из них в итоге отклонили.

«Мы не ограничиваем ни возрастной, ни интеллектуальный ценз для участников, и с одинаковым интересом просматриваем все анкеты, — поясняет исполнительный директор Открытого университета Сколково Екатерина Морозова. — Но, видимо, та информация, которую предоставляют на школе, настолько востребована в профессиональном сообществе, что кроме студентов и будущих специалистов к нам идут настоящие профессионалы. Если перестать учиться, в какой-то момент ты окажешься просто за бортом».

Организаторы отмечают, что кандидат на участие должен быть разносторонним: нужно разбираться и в информационных технологиях, и в биологии, и в фармакологии. Таких в этом году отобрали всего 30 человек, и далеко не все они пришли со стороны наук о жизни. Случайная выборка корреспондента Indicator.Ru выглядела так: два физика (биофизик с физфака МГУ и физический оптик из МФТИ), химик и трое сотрудников фарминдустрии: аспирант-медик, сотрудник сколковского стартапа, который разрабатывает лекарства от рака, и, наконец, человек, который занят тем самым делом, о котором в России многие могут лишь грезить, — математическим моделированием в фармкомпании. Он рассказал, что в отделе их трое, и начальству часто с трудом удается объяснить, зачем они тратят время на модели того, как лекарство будет работать в организме. В итоге медицинские вопросы лекторам задавали реже, и они были гораздо поверхностнее, чем частые просьбы прокомментировать график на каком-нибудь из слайдов.

«Дело в том, что математическое моделирование — одна из самых междисциплинарных историй в современной науке, современной инженерии и исследованиях, — комментирует длинный список требований Екатерина Морозова. — Это взаимодействие людей, которые узкоспециализированные знания с помощью моделиста должны обобщить и создать модель, на которой можно, меняя параметры, наблюдать, как изменяется воздействие дозы фармпрепарата на тот или иной живой организм». Поэтому одна из важных целей школы — собрать людей из разных областей вместе и погрузить их в практику, дав им шанс познакомиться с программами для математического моделирования и друг с другом.

Парацельс и свет в терапевтическом окошке

О чем же им рассказывали в первый день? Самой очевидной темой стала разработка лекарственных препаратов. Ей посвятили свои доклады Кирилл Песков и Кирилл Жуденков, оба кандидаты биологических наук и представители компании-соорганизатора M&S Decisions. Первый начал свой рассказ с фаз клинических испытаний и «особого пути» России в долгой эпопее регистрации препаратов. Каждый доклад начинался с краткого «введения в тему», поэтому в этих пояснениях не было чего-то принципиально нового. А вот причину, по которой самостоятельная фармацевтика в нашей стране выглядит так неконкурентоспособно, Кирилл Жуденков назвал неожиданную: по его словам, в США и Европе представители регистрирующих препарат организаций (FDA, EMA) могут сами прийти к производителю, «если препарат достоин внимания», и указать ему, что не так в дизайне исследований. Такой совет будет небесплатным, зато действенным. Российский же Минздрав занят другими проблемами, и в регистрации препаратов так охотно навстречу не идет.

Однако не все стандарты, связанные с производством лекарств и оценкой их действия на организм, можно считать концептупально новыми в медицине. Кирилл Песков в своем выступлении отметил, что фундамент современной фармакологии придумал еще Парацельс около 500 лет назад: ключевой момент для лекарства — существование верно подобранной дозировки, при которой польза от препарата превышает вред от побочных эффектов. Если лекарство не приносит пользы в безопасных дозировках, в нем просто нет смысла. По-научному этот промежуток называется терапевтическим окном. Иногда оно сильно меняется в разных группах пациентов. Например, у некоторых астматиков хорошей мишенью будет белок интерлейкин-5, количество которого в организме у них сильно повышено. Препараты, подавляющие действие интерлейкина-5, будут для них эффективным лекарством. Только таких астматиков всего 5%. А вот увидеть, есть ли «свет» в терапевтическом окне, еще до начала испытаний поможет математическое моделирование. Причем использовать его можно на разных этапах: и в поиске молекул, чтобы связаться с причиной болезни, мишенью, и в расчетах того, как лекарство будет распространяться по тканям с помощью диффузии и тока крови.

Кстати, моделированию распространения лекарств с течением крови посвятили отдельный доклад. Кажется, что она движется по венам с одной скоростью, по артериям с другой, по капиллярам с третьей, разносит молекулы по организму и все. На самом деле ситуация гораздо сложнее: в лекции Сергея Симакова (заместителя заведующего кафедрой информатики и вычислительной математики МФТИ), начавшейся с безобидных на первый взгляд понятий вроде вязкости и закона Гука, быстро появилось множество других параметров — от эластичности самих сосудов до насыщенности крови разными газами и другими веществами.

Со всем этим тесно связана деятельность легких, частота дыхания, астма или другие нарушения работы дыхательной системы. Множество параметров взаимно контролируют друг на друга по сложной схеме, которая влияет на скорость распространения лекарств и попадание их в нужные ткани. Современные модели транспорта веществ в организме, как выяснилось, уже не описывают сферическую трубку в вакууме, в которой течет однородная жидкость. Эластичный сосуд, меняющий форму под воздействием ударов сердца, в моделях больше похож на пожарный шланг, расширяющийся от работы помпы. Отдельно от плазмы крови рассчитывается скорость эритроцитов, как многочисленных и самых крупных и компонентов крови, которые движутся медленнее, да еще и могут захватывать с собой молекулы препаратов (но тоже не всех).

Мой личный сорт медицины

С неожиданной стороны школа показала и персонализированную медицину. Каждый день мы слышим, что такой подход прекрасен и что за ним будущее. Воодушевленно отзывается о ней и Екатерина Морозова, считая ее «будущим Клондайком для исследователей и стремительных карьер». Личный подбор препаратов и дозы, мечты об электронной карте, где записаны все нужные данные о конкретном пациенте, кажутся далекими, но манящими перспективами. Однако шаги к ним совершены уже давно. Как справедливо заметил Кирилл Песков, у многих препаратов уже есть приписка с расчетами дозировки по весу пациента. И эта привычная строчка в инструкции делает персонализированную медицину ближе, чем мы думаем. Вполне достижимой и при этом многообещающей вехой кажутся еще строчки, которые корректируют дозировку в зависимости от данных о геноме пациента и его биомаркерах.

Хотя, разумеется, не последней. Еще многое нужно сделать, чтобы препараты можно было подбирать индивидуально под конкретный обмен веществ или под иммунную систему пациента. Кстати, еще одно выступление было посвящено математическому моделированию в иммунологии. Как рассказал Геннадий Бочаров, доктор физико-математических наук и ведущий научный сотрудник ИВМ РАН, до настоящего времени большинство моделей работы иммунной системы напоминало экологическую модель «хищник — жертва», которую проходят в школе. Всю тонкость и многообразие ролей разных типов иммунных клеток оцифровать сложно. Сам докладчик вместе с коллегами выяснил, что все работает еще сложнее: различные вещества в лимфоузлах распространяются не с однородной скоростью.

К примеру, при борьбе с вирусом иммунодефицита человека с помощью антиретровирусной терапии иммунитет пациента восстановить не удается, поэтому, если из-за побочных эффектов препараты временно отменяют, вирусная нагрузка на организм снова увеличится. К тому же модели работы препаратов против ВИЧ должны учитывать, что разные лекарства могут действовать на вирус только на определенных стадиях.

Изучение микробиоты кишечника — другое направление, которое любят сторонники персонализации медицины, — тоже было представлено на одной из лекций в первый день. Анна Попенко, кандидат биологических наук и старший научный сотрудник ООО «Кномикс», рассказала о математическом моделировании и в этой области. Правда, после прочтения генов сообщества микроорганизмов в кишечнике человека нельзя поставить ему диагноз (кроме, разве что, случаев острого инфекционного заражения, но там первыми заявят о себе другие признаки болезни). Можно лишь сказать, что состав микробиоты у этого пациента похож на состав микробиоты, к примеру, диабетика. Но что уже доказано, так это тесное взаимодействие бактерий внутри нас с нашей иммунной системой, пищеварением, гормональной системой и даже их влияние на настроение. «Набор» микроорганизмов в кишечнике может быть одной из причин ожирения, а также делать одни и те же продукты полезными для одного человека и вредными для другого, а также влиять на преобразование в организме пациента разных лекарств и, как следствие, на их эффективность.

Добро должно быть с самопрезентацией

А вот старение человека, как поведал Петр Федичев, заведующий лабораторией математического моделирования живых систем биофармкластера МФТИ, можно назвать гораздо менее индивидуальным процессом. Его группа изучает жизнь с точки зрения физики. Главным для ученого, не в пример многим современным геронтологам, стал вопрос не о том, почему мы так рано умираем, а о том, почему мы вообще так долго живем, если наши «детали и запчасти», молекулы, могут существовать часто лишь доли секунды. Неудивительно, что, несмотря на постоянную работу систем «починки» в клетке на уровне белков и ДНК, вероятность умереть возрастает практически по экспоненте, то есть удваивается каждые восемь лет. Причем это касается не только гибели от болезней, но и вообще риска смерти от любых причин. «Автобус на переходе менее опасен для пионера, чем для бабушки», — пояснил докладчик, указывая на то, что наличие заболеваний и вообще изменение многих показателей организма с возрастом может стать причиной смерти и от несчастного случая.

Этот взгляд на старение Петр Федичев (которого мы бы субъективно назвали самым харизматичным докладчиком не без чувства юмора) справедливо называет «слишком антропоцентричным»: у многих крупных животных старение то ли замедляется, то ли исчезает, когда они достигают определенной величины, массы или стадии развития. Получается, что риск умереть для них с возрастом падает. В среднем же чем больше животное, тем дольше оно живет. И тем страшнее для ученых узнавать о существовании долгожителей в маленьком размерном классе — о голых землекопах или летучих мышах массой 8 граммов, которые могут жить десятилетиями. Причем после достижения взрослого возраста вообще трудно понять, что они стали старше, так мало они меняются.

Исследования с применением математического моделирования в этой области многообещающие: выключая всего один ген, ученые умеют продлевать жизнь в десять раз, правда, дрожжам и червям-нематодам. Заставить жить дольше мышей тоже удавалось, но уже не так сильно — в два раза. Учитывая сложность биологических систем, можно представить, сколько работы еще предстоит, чтобы математически описать их, а главное, чтобы этим модели были достаточно точны и позволяли делать предсказания.

После одного дня этой школы уже хочется учить матчасть, удивляясь, почему все медики этого до сих пор не делают в промышленных масштабах. Или, по крайней мере, не очень широко знакомы с результатами подобных исследований. Организаторы считают, что причина этого — неумение ученых (особенно математиков-моделистов) рассказывать специалистам из смежных областей и заказчикам из индустрии о своей работе. Многоэтажные формулы (а другими не описать работу живых систем с нужной точностью) пугают, поэтому и цитирований статьи с ними набирают меньше, и коллеги-ученые не всегда спешат их применять.

«Проблема неумения переводить с научного на другой научный или с научного на индустриальный сейчас остра как никогда, — сетует Екатерина Морозова. — Поэтому четвертый, заключительный, день полностью посвящают тренингам, как находить общий язык и понятно и коротко рассказывать о результатах своего исследования. В прошлом году такого тренинга не было, но за год мы поняли, что участники очень нуждаются в этих навыках». Что ж, посмотрим, поможет ли этот подход что-то изменить.

Подписывайтесь на Indicator.Ru в соцсетях: Facebook, ВКонтакте, Twitter, Telegram, Одноклассники.