Медицина

Титры раздора: почему статья о российской вакцине вызвала столько вопросов

И дали ли разработчики «Спутника V» на них ответы

Денис Логунов

РФПИ и Центр имени Гамалеи/Дмитрий Куракин/ТАСС/The Lancet/Indicator.Ru

Какие претензии появляются к публикации о вакцине Института Гамалеи в The Lancet, как в графиках разных экспериментов по разным людям могут получаться одни и те же данные и кто критикует отечественных ученых, читайте в материале Indicator.Ru.

Российская вакцина от COVID-19 под названием «Спутник V» была разработана в рекордно короткие сроки и получила одобрение для массового применения первой в мире. К тому моменту не были ни проведены, ни опубликованы двойные слепые плацебо-контролируемые испытания этой вакцины — хотя ее создатели и различные медицинские управленцы заявляли обратное, — а зарегистрированы были только исследования, объединяющие первую и вторую фазу, где поучаствовало очень мало пациентов. Многим казалось, что публикация данных клинических испытаний, и не где попало, а в престижном научном журнале The Lancet, пристыдит завистливых капиталистов и досужих клеветников, возводящих напраслину на славные достижения отечественной науки. Но споры это только разожгло.

Что мы уже знаем

Для начала обратим внимание на несколько ключевых моментов статьи на страницах The Lancet, посвященной безопасности и иммуногенности новой вакцины. Для исследования первого нужно набрать побольше людей, чтобы выявить побочные эффекты, а также узнать, как реагируют на нее представители разных групп населения. Если мы стремимся привить всю страну, а опасные для здоровья побочные реакции возникают хотя бы у каждого десятитысячного (например, из-за личной истории болезней или генетических особенностей), то риску подвергается больше десяти тысяч человек. Но с этой вакциной мы не можем быть уверены ни в каждом тысячном, ни в каждом сотом случае. Данное исследование риска не исключает: среди 78 участников двух испытаний девять получали один компонент вакцины, еще девять — второй, и, наконец, 20 пациентов прививали их смесью во второй фазе. Авторы и сами не стали скрывать некоторых ограничений дизайна своих экспериментов: среди испытуемых не оказалось пожилых людей (самая уязвимая группа), а плацебо-контроля и рандомизации просто не было.

Двойной слепой рандомизированный плацебо-контролируемый метод — способ клинического исследования лекарств, при котором испытуемые не посвящаются в важные детали проводимого исследования. «Двойной слепой» означает, что о том, кого чем лечат, не знают ни испытуемые, ни экспериментаторы, «рандомизированный» — что распределение по группам случайно, а плацебо используется для того, чтобы показать, что действие препарата не основано на самовнушении и что данное лекарство помогает лучше, чем таблетка без действующего вещества. Этот метод мешает субъективному искажению результатов. Иногда группе контроля дают другой препарат с уже доказанной эффективностью, а не плацебо, чтобы показать, что препарат не просто лечит лучше, чем ничего, но и превосходит аналоги.
Indicator.Ru
Справка

Говорить об иммуногенности (будь то клеточный иммунитет или гуморальный) слишком бравурным тоном тоже пока не стоит: хотя антитела вырабатываются, а клетки иммунитета обучаются, мы не знаем, достаточно ли их количества для обороны от коронавируса, а также сколько длится такая защита. Дополнительные вопросы вызывает антителозависимое усиление инфекции: попросту говоря, если антитела в данной концентрации предотвратить заболевание не смогут, то есть вероятность, что протекать она будет только хуже, чем было бы без вакцины.

Но отчаянные времена требуют отчаянных мер, и желание побыстрее предложить спасительную прививку людям вполне можно понять. Правда, здесь речь идет о том, чтобы с осторожным оптимизмом дожидаться более широких испытаний, а не начинать массовую вакцинацию незамедлительно… В России произошло второе, и, несмотря на предостережения РАН, только в Москве на прививку добровольно записались 60 тысяч человек — не чтобы получить вакцину в контролируемых условиях с группой сравнения, а на свой страх и риск. Как рассказал мэр столицы Сергей Собянин, новые исследования будут считаться уже пострегистрационными, хотя в норме даже третьей фазы еще не было. Можно возразить, что все эти люди записались добровольно, для отбора сдают анализы и знают, на что идут. Да и вообще, не масштабных ли испытаний мы все хотели? Однако вскоре на сайте биохимика Энрико Буччи, профессора Университета Темпл (Филадельфия), появилось открытое письмо с перечислением подозрительных моментов в работе российских иммунологов.

Выйти за рамки

На сайте Cattivi Scienziati (с итальянского «Плохие ученые») Энрико Буччи приводит несостоятельные результаты и ищет несостыковки в научных статьях. В российской публикации о вакцине Sputnik V без них тоже не обошлось. Так, во многих иллюстрациях к статье обнаружились повторяющиеся фрагменты данных — для разных людей, групп или дней экспериментов.

В красной рамочке: девять из девяти добровольцев, получивших первый действующий компонент вакцины, rAd26-S, имеют одинаковый титр антител на 21-й и 28-й день. То же самое — у семи из девяти привитых вторым компонентом, rAd5-S (обведено оранжевым). В голубых рамочках — отклонения, которые одинаковы в двух совершенно разных экспериментах. Зеленым отмечена подобная ситуация для восьми из девяти участников из никак не связанных групп

Enrico Bucci/Cattivi Scienziati/Indicator.Ru

На втором графике (выше) представлен клеточный ответ на разные составы вакцины. И здесь снова встречается немало совпадений, которые, как и в предыдущем случае, обведены одним цветом. Но в этом случае процент клеточной пролиферации (усиленного размножения рассматриваемых клеточных линий) — это непрерывная переменная, что, как отмечает Энрико Буччи, «делает совпадение данных еще менее вероятным».

Реакция клеточного иммунитета на гликопротеин вируса SARS-CoV-2

Enrico Bucci/Cattivi Scienziati/Indicator.Ru

На четвертой иллюстрации, где изображена выработка нейтрализующих антител в ответ на аденовирусный вектор в вакцине, повторяется та же история, что и с иллюстрацией под номером два. Авторы письма отмечают, что «за недостатком оригинальных численных данных нельзя однозначно сделать выводы по надежности представленных результатов, особенно касательно видимых дупликаций, которые мы нашли».

Как и в предыдущих случаях, их обвели рамочками одного цвета

Enrico Bucci/Cattivi Scienziati/Indicator.Ru

Наконец, авторы письма пожаловались на нехватку информации о пациентах в группе контроля на иллюстрации под номером два. Непонятно, когда у этих пациентов были взяты образцы плазмы крови, как их характеристики соотносятся с различными группами добровольцев в исследовании, как много контролей от выздоравливающих там использовалось.

«Вероятность увидеть так много сходных последовательностей данных в ряду не взаимосвязанных измерений крайне мала. Это не незначительные расхождения», — отмечает подписавшийся под обращением Константин Андреев, который изучает дыхательные вирусные инфекции в Университете Эванстона, Иллинойс. Он был обеспокоен результатами и сам, поэтому сразу же после публикации письма присоединился к рядам критикующих. Соглашаются и другие ученые из Италии, Японии, США, Австралии, Швеции, Швейцарии, Германии, Канады и Великобритании. Однако к прямым обвинениям они не переходят, лишь указывая на малую вероятность таких совпадений и прося раскрыть детали дизайна и результатов. Они признают, что, хотя к исследованию «возникает много вопросов», «с данными все может быть хорошо», но судить об этом нельзя без дополнительной информации.

А судьи кто?

В свою очередь, Александр Гинцбург, директор Института имени Гамалеи, где разработали российскую чудо-вакцину, заявил в интервью, что это его «совершенно не волнует, как и всю научную общественность». По его словам, в списках выставивших претензии не нашли «ни одного человека, который имел бы отношение к иммунологическим препаратам или вакцинным препаратам». Авторы критических замечаний — неспециалисты, которые «путаются под ногами у серьезного, крупного бизнеса».

Соответствует ли это действительности? Энрико Буччи известен тем, что основал консалтинговую компанию Resis, которая предлагает услуги по проверке данных исследований (особенно статистических выкладок и графиков) при помощи специальных алгоритмов и сотрудничает, например, с Институтом исследований старения имени Лейбница. Он — соавтор около 80 научных публикаций в рецензируемых журналах, разоблачитель множества недобросовестных коллег (в том числе — онколога Альфредо Фуско и Карла Рудольфа, бывшего директора уже упомянутого Института исследований старения). Его индекс Хирша достигает 25 (у Гинцбурга — 16 по базе Scopus).

Подписали обращение молекулярные биологи, биохимики, генетики, иммунологи, эпидемиологи и вирусологи, работающие в разных странах мира и опубликовавшие десятки, а то и сотни научных статей. Не так уж и плохо для безвестных диванных критиков, которыми их выставил Институт им. Гамалеи. Однако не будем делать поспешных выводов и дадим слово российским ученым, опубликовавшим письмо-ответ. Все-таки в науке хороший дизайн исследования, прозрачность и воспроизводимость результатов важнее авторитетов и индексов.

На вопросы о группе контроля ученые ответили, что среднее время включения в испытания выздоравливающих пациентов составило один месяц с момента выздоровления, а вовлечены были люди со среднетяжелым или тяжелым течением болезни. Денис Логунов (ведущий автор статьи о вакцине в The Lancet) и его коллеги приводят ряд возражений и к замечаниям о графиках. Подобную визуализацию они выбрали, потому что отдельные значения кажутся им более информативными, чем столбчатые или блочные диаграммы. На картинке 2 в дни 21–28 титр антител достиг плато (что, по словам авторов статьи, как раз случается на третьей-четвертой неделях) и не переходил к значениям, которые можно определить как более высокий уровень. Поскольку сама изучаемая переменная дискретна, шаг технического метода (800, 1600, 3200, 6400) не позволял найти различия внутри этого диапазона, хотя они там, предположим, и были.

Также Логунов с коллегами отмечает, что в рамочках на картинке 2C последовательности не одинаковы, и объясняет это тем, что rAd5 более иммуногенный, чем rAd26, и снова напоминает о дискретности данных (шаг титра нейтрализующих антител может быть 5, 10, 20, 40 и так далее). Что касается одинаковых данных по пролиферации в дни 0–14, то они уточняют, что масштабный ответ клеточного иммунитета начинается позже, и потому нет ничего удивительного в том, что до тех пор доступные методы эту пролиферацию не засекли. Авторы статьи отмечают, что «перепроверили все результаты дважды».

В какой-то момент аргументы начинают повторяться. Можно суммировать их, дав три ответа на все пункты сразу:

  1. Мы привели те данные, что получили, и для маленьких групп в них ничего необычного нет.
  2. То, что вам кажется одинаковым, на самом деле неодинаковое.
  3. Полученные переменные дискретны, и шаг наших методов не позволил определить их иначе.

Но эти возражения заранее опровергли авторы открытого письма, заявив, что, хотя переменная дискретна и зависит от разведений, «на основе простых оценок вероятностей тот факт, что мы наблюдаем так много одинаковых точек в разных экспериментах, очень маловероятен». В общем, во многих пунктах на претензии наши соотечественники ответили не до конца, хоть и пообещали выслать по запросу результаты анализов индивидуальных участников, по которым они построили обсуждаемые графики. Посмотрим, что на это скажут борцы с плохими учеными.

Понравился материал? Добавьте Indicator.Ru в «Мои источники» Яндекс.Новостей и читайте нас чаще.

Подписывайтесь на Indicator.Ru в соцсетях: Facebook, ВКонтакте, Twitter, Telegram, Одноклассники.