Нобелевка за иммунитет без тормозов

Как «тормоз» иммунитета, которым хотели лечить аутоиммунные нарушения, оказался палкой о двух концах и теперь помогает бороться с раком, почему будущее за терапией контрольных точек и как сплелись судьбы американского и японского иммунологов, ищущих способы управления T-клетками, Indicator.Ru рассказывает в материале о свежей Нобелевской премии 2018 года.

«Нобелевки» и онкология

Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 2018 году присудили Джеймсу Эллисону и Тасуку Хондзе с формулировкой «за открытие терапии рака при помощи подавления негативной иммунной регуляции». Джеймс Эллисон изучал CTLA-4, белок-«тормоз» в иммунной системе, выделение которого позволяет «натравить» иммунные клетки на опухоль. Это помогло развить новые подходы к терапии онкологических заболеваний. Тасуку Хондзе открыл белок PD-1, который тоже может работать как «тормоз», но по другому механизму.

Это далеко не первая онкологическая «Нобелевка»: в 1966 году Чарльз Брентон Хаггинс получил эту награду за гормональную терапию рака простаты, химиотерапия была отмечена премией в 1988 году (тогда ей наградили Гертруду Элайон и Джорджа Хитчинса), а в 1990-м Эдвард Донналл Томас и Джозеф Мюррей были награждены за трансплантацию костного мозга.

Онкологические заболевания превосходят множество патологий своим разнообразием и коварством. Количество типов и разновидностей рака поражает воображение, и даже для больных одной разновидностью велико значение индивидуальных различий. В результате лекарства, подходящие одному пациенту, не помогают или даже вредят другому. Ключ к решению проблемы индивидуального и персонифицированного подхода, возможно, лежит в иммунологических исследованиях. Кто, как не собственная иммунная стража организма, лучше всего поможет избавиться от нарушителей общественного порядка?

Кто научился «рулить» иммунитетом

Неудивительно, что иммуноонкология сегодня так бурно развивается, и терапия, основанная на подавлении иммунных контрольных точек, совершила настоящую революцию в лечении рака. Этот подход нацелен на регуляторные пути Т-клеток и помогает вызвать иммунный ответ организма. Благодаря ему немало пациентов почувствовали долгосрочную ремиссию и прожили целые годы, пока болезнь не напомнила о себе. И вот сегодня благодаря Нобелевскому комитету мы чествуем двух звезд иммунологических исследований, которые сделали это возможным.

Тасуку Хондзе (Tasuku Honjo) родился в Киото в 1942 году, окончил местный университет, а затем уехал заниматься эмбриологией в Институт Карнеги в Вашингтоне (США). После этого он вернулся на родину и стал профессором университетов Токио и Осаки.

Основные свои открытия Хондзе совершил в области иммунологии, например, именно он сформулировал концепцию переключения классов иммуноглобулинов — биологического механизма, по которому B-лимфоциты переключаются с производства одного типа антител (иммуноглобулинов) на другой. При этом у антител не изменяется часть, нацеленная на конкретный антиген (они будут метить того же «врага»), но меняется тяжелая цепь, определяющая тип антитела. Самое его громкое открытие, принесшее ему престижнейшую научную награду, — это все-таки белок PD-1.

Джеймс Эллисон — американский иммунолог, родившийся в 1948 году в Техасе. Джеймс вспоминает, что продолжать научную карьеру его вдохновил учитель математики в восьмом классе (посмотрим, поблагодарит ли Эллисон своего наставника в Нобелевской речи).

Высшее образование будущий ученый получил в Техасском университете, а затем работал в Мемориальном онкологическом центре имени Слоуна — Кеттеринга в Нью-Йорке, в Медицинском институте Говарда Хьюза и в Калифорнийском университете в Беркли, где он стал профессором иммунологии и возглавил лабораторию. Там он и сделал свое важнейшее открытие.

Моя оборона

Ключевое умение клеток иммунной системы — способность отличать «своих» от «чужих». Оно нужно иммунным клеткам для того, чтобы изгонять захватчиков (вирусы, бактерии, паразитов), а также атаковать собственные клетки, «слетевшие с катушек» генетической программы и сделавшие выбор в пользу эгоизма по отношению ко всему организму.

Подтип белых кровяных клеток, T-клетки, — это передовой форпост иммунной обороны организма. На поверхности этих бравых бойцов есть рецепторы, которые позволяют им распознавать родные и чужие кусочки белков и оповещать о том, когда нужно запускать иммунный ответ. Но есть и белки, которые усиливают или, наоборот, усыпляют бдительность T-клеток, позволяя бойцам иммунитета не давать спуска врагам, а также не бросаться с дубинками на мирное население (а это уже вызывает аутоиммунные заболевания).

1980-е годы привнесли много нового в понимание адаптивного иммунного ответа. За это десятилетие был открыт TCR — T-клеточный рецептор, который реагирует на белки, что преподносят ему антиген-презентирующие клетки, выставляя их на MHC (major histocompatibility complex — «главный комплекс гистосовместимости»). Именно так T-клетки распознают чужеродный или «неправильный» белок. Открытие этого механизма, кстати, тоже ознаменовалось Нобелевской премией — получили ее Питер Доэрти и Рольф Зинкернагель.

После клонирования гена интерлейкина-2, важного регулятора T-клеток, ученые многое поняли в механизмах взаимодействия MHC и TCR. Впрочем, как выяснилось, этого взаимодействия было недостаточно для того, чтобы активировать Т-клетки. Это привело науку к пониманию принципа костимуляции, гласящего, что рецепторы на поверхности Т-лимфоцитов действуют совместно с некими корецепторами. Первым среди корецепторов был открыт CD28 — в 1980 году.

Вскоре ученые открыли и молекулу B7, сейчас более известная как CD80, которая экспрессируется на антиген-презентирующей клетке и играет роль в костимуляции. Через некоторое время группа будущего нобелиата Джеймса Эллисона обнаружила, что ген B7, перенесенный в раковые клетки, вызывает их отторжение.

В 1987-м, в том же году, когда был найден ген CD28, в лаборатории Пьера Гольштейна обнаружили другой, похожий белок, который назвали CD152. Ученые не сразу выяснили, чем он занимается в организме, но было ясно, что в юных и не видавших жизни T-клетках он находится внутри, а уже после созревания перемещается на мембрану.

Рождественский подарок Джеймса Эллисона

Перенесемся в 1990 год, в лабораторию Калифорнийского университета в Беркли, в гости к будущему нобелиату. Джеймс Эллисон в то время изучал белок CTLA-4, найденный в T-клетках (полное название белка — cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, что переводится как «цитотоксический ассоциированный с Т-лимфоцитом белок-4»). Это и есть наш старый знакомый, тот же самый CD152. В то время, обнаружив его «тормозные» функции, медики искали способ побороть аутоиммунные заболевания, стараясь через этот белок сдержать разбушевавшийся иммунитет.

Эллисон решил подойти к проблеме совсем с другой стороны, предложив спускать тормоза, а не давить на них. Он разработал антитело, блокирующее CTLA-4, и в конце 1994 года начал серию экспериментов, изучая, как подавление CTLA-4 влияет на раковые клетки. После рождественских праздников ученый сразу же воспроизвел свой опыт, а затем провел исследования на мышах, чем вскоре привлек внимание фармацевтов. В 2010 году благодаря этому методу удалось победить прогрессирующую меланому — опасный тип рака кожи. У некоторых пациентов исчезли всякие следы опухолей. Сегодня на основе этого метода уже выпускается антитело ипилимумаб, а тремелимумаб находится на стадии испытаний и пока не одобрен клиницистами.

За пару лет до открытия Эллисона Тасуку Хондзе в своей лаборатории в Киотском университете обнаружил белок PD-1 (Programmed cell death protein 1 — «белок программируемой клеточной смерти-1»), который находится на поверхности T-клеток. Первые нокаутные мыши (такие, у которых ген этого белка выключен) почти ничем не отличались от здоровых: немного увеличенная селезенка, неразборчивые, едва заметные симптомы… По мере взросления у мышей развивалось заболевание, похожее на волчанку. Чтобы стало понятно, с чем ученые имеют дело, потребовалось десятилетие, хотя сходство PD-1 и CTLA-4 Хондзе заметил сразу.

Разгадка в хвосте и четвертый столп противоопухолевой терапии

После серии изящных экспериментов Хондзе понял, что ему удалось найти еще один иммунный «тормоз», похожий на CTLA-4, но работающий по другому механизму — через усиление апоптоза (самый известный тип программируемой клеточной гибели) антиген-специфичных T-клеток и остановку апоптоза противовоспалительных T-клеток. PD-1 принадлежал к тому же семейству, что и CD28, CD152 и CD80, хотя по структуре оказался трансмембранным белком: одна часть, представляющая собой рецептор, торчит наружу, другая, как хвост, богатый аминокислотой тирозином, погружена в цитоплазму клетки, где и работает как переключатель.

Эксперименты Тасуку Хондзе на животных проложили путь к клиническому применению PD-1. В 2012 году было зарегистрировано первое лекарство, и сегодня благодаря этой работе многие пациенты, считавшиеся прежде неизлечимыми, в том числе с метастазирующими опухолями, получили шанс на значительное продление жизни. Сегодня на основе этой технологии выпускаются антитела ниволумаб и пембролизумаб, а в разработке находятся пидилизумаб, атезолизумаб и авелумаб.

Из этих двух стратегий ингибирования контрольных точек вариант, когда за контрольную точку берут PD-1, оказался более эффективным, позволив получить положительные и многообещающие результаты в борьбе с меланинами, немелкоклеточным раком легкого, лимфомами и раками почек. Однако будущее, по мнению Нобелевского комитета, за объединением этих подходов. Уже доказано, что против меланомы такое лечение даже более эффективно.

Понравился материал? Добавьте Indicator.Ru в «Мои источники» Яндекс.Новостей и читайте нас чаще.

Подписывайтесь на Indicator.Ru в соцсетях: Facebook, ВКонтакте, Twitter, Telegram, Одноклассники.