Раскрыта структура ключевого участка фермента «бессмертия и старения»

Российские исследователи совместно с зарубежными коллегами идентифицировали структуру одного из ключевых участков теломеразы — фермента клеточного бессмертия. Изучение строения этого белка имеет особое значение при разработке препаратов, направленных на лечение рака. Результаты работы опубликованы в журнале Nucleic Acids Research.

Чтобы обеспечить потомство абсолютно точной копией своего генетического материала, каждая клетка перед делением переживает процесс репликации — удвоения — ДНК. Он проходит благодаря сложному ферментативному аппарату, однако эукариотические клетки сталкиваются с проблемой концевых участков: из-за особенностей процесса копирования концы молекул ДНК остаются «недосинтезированными», и с каждым клеточным делением ДНК становится все короче. Но ничего важного не теряется: концевые фрагменты, или теломеры, состоят из тысяч небольших повторяющихся участков, которые не несут наследственной информации. Когда запас теломерных повторов истощается, клетка перестает делиться и впоследствии, как правило, погибает. Ученые предполагают, что таков механизм клеточного старения, который необходим для обновления клеток и тканей организма.

«Бессмертные» линии и стволовые клетки справляются с этим при помощи фермента теломеразы. Он способен вновь наращивать теломерные концы хромосом, тем самым компенсируя их укорочение при клеточном делении. Белковая каталитическая субъединица теломеразы работает в комплексе с молекулой РНК, короткий участок которой используется в качестве шаблона для синтеза теломерных повторов. Ученые выяснили структуру фрагмента теломеразы, ответственного за этот процесс.

«Наша работа направлена на структурную характеристику теломеразного комплекса. В живой природе он включает в себя каталитическую субъединицу, молекулу РНК, участок теломерной ДНК и несколько вспомогательных компонентов. Генетически обусловленная аномально низкая активность теломеразы может вызывать серьезные патогенные состояния (теломеропатии), в то время как ее аномальная активация является причиной клеточного "бессмертия" большинства известных видов рака. Информация о структуре теломеразы и взаимоотношениях между её компонентами необходима для понимания функционирования и регуляции этого фермента, а в будущем – для направленного контроля его активности», — рассказывает Елена Родина, доцент кафедры химии природных соединений химического факультета МГУ.

Работая с модельным эукариотическим организмом, термоустойчивыми дрожжами, исследователи определили структуру одного из важнейших доменов теломеразной каталитической субъединицы (TEN-домена) и выяснили, какие его участки отвечают за взаимодействие фермента с молекулой РНК и синтезируемой ДНК. На основании полученных экспериментальных данных ученые построили теоретическую модель каталитического ядра теломеразы. Действие фермента упрощенно можно описать следующим образом. Представим теломеразу в виде молекулярной машины, содержащей РНК-матрицу. Эта машина с помощью части своей матрицы связывается с концом длинной цепи ДНК, а по оставшемуся матричному фрагменту синтезирует фрагмент новой цепи ДНК. После этого теломеразная машина должна переместиться на только что синтезированный конец ДНК с тем, чтобы продолжить наращивать цепь. Согласно предположениям учёных, TEN-домен позволяет теломеразе синтезировать фрагменты ДНК строго определенной длины, после достижения которой матрица теломеразы должна отлипнуть от цепи ДНК, чтобы переместиться ближе к ее краю. Таким образом, TEN-домен обеспечивает переход фермента к достройке нового участка — следующего теломерного повтора. Цикл синтеза повторяется.

Кроме того, исследователи идентифицировали структурное ядро TEN-домена, сохранившееся в неизменном виде у самых разных организмов, несмотря на все эволюционные перипетии, что свидетельствует о важной роли этого ядра в функционировании фермента. Также найдены и специфичные для групп организмов элементы, взаимодействующие строго со «своими» белками конкретного теломеразного комплекса.

«Полученные данные приближают нас к пониманию строения, функционирования и регуляции теломеразы. В будущем эти знания могут быть использованы для создания препаратов, направленных на регуляцию теломеразной активности с целью как ее повышения (например, для увеличения продолжительности жизни клеток в биоматериалах для трансплантологии), так и снижения (например, для того чтобы бессмертные раковые клетки теряли свойство бессмертия)», — заключает Елена Родина.

Работу выполнили ученые МГУ имени М.В. Ломоносова, Казанского федерального университета, Сколковского института науки и технологий, Московского физико-технического института, Европейской лаборатории молекулярной биологии в Германии и Лаборатории Резерфорда – Эплтона в Англии при поддержке Российского научного фонда.

Понравился материал? Добавьте Indicator.Ru в «Мои источники» Яндекс.Новостей и читайте нас чаще.

Пресс-релизы о научных исследованиях, информацию о последних вышедших научных статьях и анонсы конференций, а также данные о выигранных грантах и премиях присылайте на адрес science@indicator.ru.