Разработаны новые гибридные молекулы для борьбы с патогенными грибами

Российские ученые синтезировали и изучили несколько новых перспективных молекул в качестве основы для создания эффективного противогрибкового препарата. Соединив известное лекарство из класса азолов и другой азотсодержащий гетероцикл — тиазолопиримидин — в качестве «усилителя свойств» они получили новые гибридные молекулы, связанные между собой через различные химические мостики. Оказалось, что эти гибридные соединения работают на уровне популярного флуконазола, а их активность можно «настраивать», меняя связующее звено между двумя основными компонентами. Создание новых противогрибковых препаратов позволит преодолеть главную проблему последних лет — развитие лекарственной устойчивости патогенных микроорганизмов ко всем существующим на рынке препаратам. Результаты работы, поддержанной грантом Российского научного фонда (РНФ), опубликованы в журнале Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters.

В последние годы патогенные грибы активно мутируют и становятся все более устойчивыми к применяемым лекарствам. Особенно это опасно для людей с ослабленным иммунитетом — коронавирусная инфекция, онкологические больные, пациенты с ВИЧ и принимающие иммуносупрессоры. В их случае грибы могут поражать не только кожу и ногти, но и внутренние органы. Например, некоторые виды этих микроорганизмов паразитируют в легких, в тяжелых случаях вызывая смерть от легочной недостаточности. Четверть летальных исходов при коронавирусной инфекции, как было недавно установлено международной исследовательской группой, связано с поражениями легких патогенными грибами. Существует ограниченное количество эффективных препаратов-антимикотиков, убивающих грибы, поразившие внутренние органы. За последние 20 лет, несмотря на громадные усилия химиков и медиков, в мире не было создано ни одного нового противогрибкового препарата. Учитывая высокую способность патогенов к адаптации, такие разработки жизненно необходимы.

Ряд соединений, содержащих триазольное кольцо, обладает противогрибковой активностью. Триазол присутствует в составе самых распространенных фармацевтических препаратов: флуконазол, итраконазол и прочих. Эта группа препаратов, называемых «триазолы», подавляет действие важного фермента, участвующего в синтезе компонентов клеточной мембраны грибов, из-за чего последние погибают.

«Сочетание триазолов с другими гетероциклами в составе гибридной молекулы позволяет значительно улучшить свойства препарата. По такому принципу было создано большинство современных эффективных противогрибковых средств, следующих за флуконазолом. В качестве второго компонента мы использовали тиазоло [4,5- d] пиримидин, производные которого обладают различными фармакологическими свойствами, в том числе и противогрибковыми. Соединив два лекарственных компонента через различные химические мостики (линкеры) и немного меняя боковые группировки, мы решили проверить, как такие отличия повлияют на свойства конечного продукта. Нам было важно, чтобы, с одной стороны, высокоактивное вещество легко растворялось в жидкостях организма, и, с другой, имело сродство с липидами, то есть жирами», — рассказывает Игорь Левшин, профессор, ведущий научный сотрудник Института по изысканию новых антибиотиков имени Г. Ф. Гаузе.

Всего авторы синтезировали 16 вариантов новых антимикотиков. Они различались химическими мостиками между тиазоло [4,5- d] пиримидином и триазолом, структурным «родственником» флуконазола. Среди них были и сложные цепи с циклическим амином — пиперазином (находит применение при различных болезнях) и просто амино-метиленовый фрагмент, и линкер на основе уксусной кислоты и аминогруппы (ацетамид). Кроме того, в фенильное кольцо, входящее в состав тиазолопиримидина, в разные места вводили боковые группы — атомы галогенов (фтора и хлора) или метил или метоксигруппу.

Поскольку антимикотики часто принимают в форме таблеток, нужно, чтобы препарат мог растворяться в пищеварительных соках (по сути, в водных растворах), всасываться в кровь и поступать к пораженному грибом месту. Там у лекарства появляется «новая задача» — связаться с компонентами клеточной мембраны грибка, большую часть которой составляют липиды, а значит, вещество должно растворяться и в них, то есть быть липофильным. Исходя из этих двух требований, авторы изучили, что происходит с их молекулами-гибридами в разных растворителях, моделирующих эти биологические среды. Оказалось, что в водных растворах лучше растворяются препараты с гибкими метиленовыми и ацетамидными мостиками. В то же время пиперазиновая связка между двумя составляющими фрагментами молекулы улучшала ее липофильность.

«Вероятно, это стало причиной и того, что такие гибриды эффективнее уничтожали болезнетворные грибы. Добавление боковых группировок, особенно фтора и хлора, также помогло улучшить активность препарата, — заключает руководитель проекта Герман Перлович, профессор, заведующий лабораторией «Физическая химия лекарственных соединений» Института химии растворов имени Г. А. Крестова РАН. — Таким образом, сочетая два фармацевтических фрагмента, связанных определенным способом с помощью пиперазинилового линкера, мы создали эффективную молекулу гибридного противогрибкового препарата. Она хорошо растворяется в водных средах и обладает достаточной липофильностью для проникновения в клеточные мембраны грибов. Сам факт такой вариативности повышает наши шансы в борьбе с лекарственной устойчивостью грибков».