«Он затягивает больше, чем никотин или кокаин»

Почему иногда диабет и рак лишь две стороны одной медали, как то, без чего нашим предкам не удалось бы выжить, превращается в смертельную ловушку для человека и что опаснее для здоровья — ненавидимый диетологами жир животного происхождения или обычный сахар во фруктах и напитках, в интервью Indicator.Ru рассказал клеточный биолог, лауреат Breakthrough Prize в области медицины Льюис Кэнтли.

Обладатель многих престижных медицинских и молекулярно-биологических наград, клеточный биолог из Гарварда Льюис Кэнтли открыл и изучает фосфоинозитид-3-киназу (PI-3-киназу) — белок, одновременно связанный с раком и сахарным диабетом. В 2014 году в США и Европе было одобрено первое лекарство по его методу от трех типов рака крови, а сейчас он разрабатывает способы лечения рака с помощью витамина С.

— PI-3-киназа играет важную роль в развитии не только рака, но и диабета. Можете, пожалуйста, объяснить, почему один и тот же фермент (белок, который ускоряет определенные реакции, — прим. Indicator.Ru) влияет на развитие двух разных болезней?

— Если посмотреть на то, как этот фермент взаимодействует с другими белками в клетке, участвует в сигнальных сетях, можно увидеть, что он очень консервативен у всех многоклеточных животных — от червей и мух до человека. У всех этих видов его активирует инсулин после того, как животное поело. Это сигнализирует клеткам, что им пора получать питательные вещества: глюкозу, аминокислоты и так далее — и использовать их для роста клеток. В процессе развития эту фосфоинозитид-3-киназу, PI-3, надо включить, если вы хотите, чтобы ваши руки, ноги, сердце или мозг пропорционально росли, все органы получали необходимые питательные вещества в правильное время и превращались в идеально развитый организм.

Если у вас есть дефект и ваша PI-3-киназа активируется во взрослом состоянии, это называется диабетом. Диабет — это когда инсулину не удается «заставить» мышцы потреблять глюкозу или «заставить» печень перестать ее делать. Последствием любого из этих событий будет рост уровня глюкозы в крови. Это то, что мы называем диабетом первого или второго типа. В случае с диабетом I типа, который также называют юношеским, нарушение — это «неумение» делать инсулин. Вы не можете активировать наш фермент, потому что инсулина не хватает. При диабете II типа, который чаще появляется с возрастом, инсулин продолжает производиться, по крайней мере поначалу, и от резистентности к инсулину у вас развивается диабет. Инсулин здесь, но он не может «включить» PI-3-киназу, и это уже сложнее, мы не до конца понимаем, почему это нарушение возникает, механизмов может быть несколько.

Такое обычно случается с людьми, которые долго переедали, то есть диабет второго типа связан с ожирением и накоплением жирных кислот в печени. Если вы не можете активировать PI-3-киназу, то вы не можете доставить глюкозу в мышцы. Вместе с тем вы не можете перестать делать глюкозу, поэтому ее уровень в крови растет. В результате развивается метаболический синдром (нарушение обмена веществ, включающее ожирение, устойчивость к инсулину, высокое артериальное давление и другие симптомы, — прим. Indicator.Ru)., поэтому фосфоинозитид-3-киназа — центральное звено регуляции обмена веществ всего тела и отдельных тканей.

А сейчас давайте обратимся к раку. В этом случае PI-3-киназа работает беспрерывно, даже без инсулина. Ее могут активировать другие факторы роста (EGF или PDGF) или мутации, которые заставляют ее работать постоянно. Мутации могут усилить способность инсулина запускать ее, поэтому даже маленького количества инсулина будет более чем достаточно. В любом из этих случаев это позволит клеткам, в которых такие изменения произошли, поглощать больше глюкозы и аминокислот, нежели окружающие клетки. Итак, клетки с неправильной PI-3-киназой будут выигрывать, расти лучше, быстрее, легче выживать, чем соседи. Со временем они оттесняют окружающие клетки и становятся опухолью.

Чтобы стать опухолью, вам нужно, чтобы с вами случилось много дополнительных вещей. Нужно, чтобы появились другие мутации, которые помогут вашему продвижению, сделают вас более похожими на стволовые клетки, которые могут бесконечно делиться, так что сначала у вас появляется все время работающая PI-3-киназа, потом другие мутации, и в конце концов вы становитесь настоящей раковой опухолью. Вот и связь: PI-3-киназа регулирует обмен веществ в клетках и приказывает им расти, получать питательные вещества, делать белки, ДНК и РНК, делиться, но одновременно с этим она может заставить клетки расти слишком энергично, а это уже шаг к раковой опухоли. Впрочем, это такой же нормальный процесс развития, ведь ваши ткани должны расти. У некоторых людей, жалующихся на маленький рост и слабую мускулатуру, просто недостаточно активно работает PI-3-киназа.

— PI-3-киназа также участвует в долговременной потенциации (усиление передачи сигналов между нейронами на длительный период, которое, как предполагается, лежит в основе механизмов памяти на молекулярно-клеточном уровне, — прим. Indicator.Ru). Можно ли менять эффективность процесса обучения, влияя на этот фермент?

— Интересный вопрос. Фосфоинозитид-3-киназа встречается не только в печени и мышцах, но и в любой другой ткани нашего тела. Хотя изначально ее эволюционное предназначение — регулировать метаболизм и разрешать клеткам расти, она адаптировалась, особенно у высших эукариот, таких как мыши или люди, чтобы использоваться во множестве других процессов, происходящих, например, в мозге. Там высокий уровень активности PI-3-киназы, и он нужен, чтобы нейроны выжили, это доказано. Если вы хотите заставить нервные клетки расти вне мозга, вам нужно активировать PI-3-киназу в них.

Что касается долговременной потенциации, я не знаю детально, что этот фермент там делает. Возможно, он как-то в ней участвует. Есть некоторая связь между PI-3-киназой и биполярным расстройством, может быть, здесь есть какое-то отношение с долговременной потенциацией. Мы знаем, что лекарства на основе солей лития, которыми лечат биполярное расстройство, также могут влиять на PI-3-киназу. Когда она слишком активна, она выключает белок под названием GSK-3, который взаимодействует с белком AKT, и, когда фосфоинозитид-3-киназа активирует AKT, AKT выключает GSK-3. При биполярных расстройствах слишком много PI-3-киназы выключает GSK-3, а слишком много GSK-3 выключает PI-3-киназу, а препараты лития могут восстановить баланс.

Повторюсь, это пока еще не изучено в деталях и не очень хорошо доказано, там очень много чего еще нужно сделать, но PI-3-киназа — неисчерпаемый источник исследований.

— Не могли бы вы больше рассказать о своих работах, посвященных сахару? Как потребление глюкозы и фруктозы влияет на развитие рака и других заболеваний?

— О, это мой любимый вопрос! Итак, с эволюционной точки зрения, зачем мы делаем сахар? Сахар называют одной из самых вызывающих привыкание у человека субстанций на Земле, он затягивает больше, чем никотин или кокаин, чем все другие вещи, которые мы называем наркотиками. Он хуже их всех.

Почему же у нас развилась зависимость? Не только люди, но и многие другие животные любят сахар, и я предполагаю, что это причина, которая позволяет нам пережить голод. Исторически сложилось, что выживание вида, включая людей, зависело от того, достаточно ли у него пищи. Очень маловероятно, чтобы виды могли вымирать из-за ожирения (смеется), потому что животным нужно было бы есть очень много, а вот из-за недостатка питания было легко вымереть.

Поэтому у нас сложились симбиотические отношения с растениями. Плодоносящие растения выращивают свои плоды к концу сезона. Когда теплый сезон заканчивается, они созревают и становятся очень яркими, глюкоза в них превращается во фруктозу, поэтому они такие сладкие. Многие из нас, не только люди, предпочтут сладкие фрукты всему, что они встретят в дикой природе.

Молекула фруктозы, которая нас так притягивает, — это моносахарид, в паре с молекулой глюкозы они могут создавать другой тип сахара, сахарозу, он тоже очень сладкий на вкус. Это могут быть и две молекулы фруктозы, как в кукурузной патоке.

Попав в кровь, сама фруктоза почти полностью отправляется в печень, лишь небольшое ее количество попадает в мозг и мышцы. Она «награждает» наш мозг через вкус, но не обеспечивает мышцы и мозг энергией, потому что все заберет печень, ведь этот орган превращает фруктозу прямо в жирные кислоты. Одновременно с этим глюкоза, другая часть сахарозы, попадает в кровоток, следует в мышцы и мозг, дает вам силы думать и бежать.

Когда уровень глюкозы слишком высокий, это может вызывать проблемы, такие как диабет. Главная же проблема — это фруктоза, потому что фруктоза целиком переходит в жиры. Эти жиры сразу же попадают в периферические жировые клетки и откладываются там. Иногда вы можете превысить лимит этих хранящихся жиров, и тогда они накапливаются в печени. А именно ожирение печени вызывает диабет II типа. Я уже говорил, что мы не знаем точно, что вызывает этот тип диабета, но самый распространенный в США путь к нему — есть слишком много фруктозы. Это мы не жиром объедаемся, а фруктоза превращается в него, создавая жир в печени. Вот что приводит к резистентности к инсулину.

Когда в печени появляется фруктоза (она может и в мышцах появиться), в крови очень сильно повышается уровень инсулина, потому что поджелудочная железа (специализированные клетки которой производят инсулин, — прим. Indicator.Ru) чувствует, что глюкозы в крови полно, так как она не уходит в мышцы. Поджелудочная пытается подавить это и начинает делать все больше и больше инсулина, может произвести десятикратную норму или даже еще больше.

Вот где опасность, по-моему: когда в сыворотке крови долгое время много инсулина, это неестественно, и этот гормон может включить потребление глюкозы в микроопухолях, которые растут в вашем теле.

Я уже говорил, что, если клетка может активировать PI-3-киназу, потреблять глюкозу более активно и расти, инсулин будет говорить ей делать то же самое. Это способствует разрастанию микроопухолей. Раковые клетки мутируют, чтобы избегать инсулиновой резистентности, а ваша печень и мышцы остаются резистентными. Так высокие уровни инсулина в крови и резистентность к нему только способствует росту опухолей. У нас есть очень хорошие доказательства на доклинической стадии испытаний, что это происходит у человека. Мы предполагаем, что долговременное снижение уровня инсулина в крови уменьшает вероятность возникновения рака. Есть два способа удерживать их на невысоком уровне: первый — заниматься физическими упражнениями, второй — избегать сахара, всего, в чем есть фруктоза, потому что фруктоза вызывает ожирение печени.

Я уже упоминал, что у животных и растений взаимовыгодные отношения: растения делают фруктозу, чтобы животные ели фрукты. Растению это нужно для распространения семян, чтобы завоевывать новые пространства. Животному выгодно есть фруктозу, чтобы набрать вес. Запасание фруктозы в виде жира — долгосрочный механизм хранения, чтобы животное могло выжить, когда сезон роста закончился. Некоторые животные ложатся в спячку на время голодного периода, как медведи, и три-четыре месяца перед этим поедают огромные количества сахара, фруктозы, все плоды, которые они могут добыть, и сильно набирают вес, а затем ложатся в спячку. К концу спячки они, разумеется, сожгут весь их жир, но это долговременное хранилище жира гарантирует, что они проживут месяцы без еды.

У нас есть похожая способность (мы не засыпаем, у нас начинается метаболический синдром): куча жира накапливается, чтобы мы подготовились к трем месяцам голодания. В наши дни никогда не случается трех месяцев голодания. Мы можем есть фрукты и сахар круглый год, и заканчивается это кучей заболеваний, связанных с ожирением. Вот почему мы так зависимы от сахара: тысячи, миллионы лет назад он помогал нашему виду переживать голодание, но сейчас эта зависимость для нас разрушительна.

— Это очень интересно. Вы добавили сахар в свой чай?

— Нет. Я не ем ничего, во что добавлен сахар.

— И когда вы перестали есть сахар? Или, может быть, вы никогда его не ели?

— Я перестал есть сахар в далеких семидесятых, потому что я вырос в Западной Вирджинии. В пятидесятых-шестидесятых годах я знал очень мало людей с лишним весом, никто из моих друзей, никто из моих родственников не страдал ожирением. Позже, когда я уехал в университет, потом в Корнуэлл — получать PhD, а потом вернулся в свой город, я заметил, что за этот короткий период времени, пять-десять лет, очень много людей набрали вес. И это шокировало меня, потому что я не знал, как это могло случиться. Это не генетическое, потому что ваши гены не могут измениться за пять или десять лет. Сейчас все эти люди, которых я знал такими худыми в начале шестидесятых, набрали много лишнего веса.

Потом я посмотрел, что эти люди ели, и заметил, что они очень часто пьют сладкие напитки, но в некоторых случаях они были зависимы от сладкого, и все они говорили о сладостях. Они ели сладкое и пили сладкие напитки целый день. Или пили диетические сладкие напитки, которые только усиливали их зависимость от сладкого, потому что из таких напитков все равно получаешь калории. И в конце дня еще и съедали целый торт или коробку мороженого.

Пристрастие к сахару вовсе не считалось опасным: диетологи говорили людям прекратить есть жирную пищу, потому что в ней есть холестеролы. Но, как я уже сказал, именно фруктоза превращается в вашей печени в жиры, поэтому она гораздо более губительна для вас с точки зрения ожирения печени, чем поедание жира. Поэтому советы всем принимать углеводы и ограничить жиры неверны, и последствия этого разрушительны для здоровья современных американцев.

— Вы опубликовали в Science работу, в которой говорится о том, что витамин С убивает клетки раковых опухолей. Значит ли это, что, если мы просто начнем есть больше апельсинов и лимонов, риск рака снизится? Возможно ли использовать это открытие в терапии рака?

— Во-первых, наша работа не предполагает, что просто поедание апельсинов могло бы предотвратить рак.

— Как журналисты, мы должны прояснить этот серьезный момент. Конечно, я понимаю, что в апельсинах и лимонах недостаточно витамина.

— Наша статья показывает, что нужны очень высокие дозы витамина С в крови, чтобы убить уже существующий рак. Мы не пытаемся ответить, как вы можете предотвратить эту болезнь с помощью витамина С. Борьба с раком потребует таких количеств витамина, которых не достичь, просто поедая фрукты. Вы скорее повысите свой шанс получить рак и ожирение от содержащейся там фруктозы, поэтому не стоит призывать есть громадное количество пищи, чтобы достичь такого уровня витамина в крови.

Мы предполагаем, что витамин С, доставленный внутривенно в дозах, которых вы никогда не сможете достичь, принимая его через рот, может убить опухоли конкретного типа. Он будет работать не на всех опухолях, а только на тех, которые имеют конкретные мутации в генах KRAS и B-Raf. Сейчас тип опухолей с мутацией в гене KRAS — один из худших, которые вы можете заполучить. У нас нет даже эффективных методов его лечения. Есть лекарства от опухолей с мутацией в гене B-Raf, мы лечим меланому, но против KRAS у нас ничего нет.

Итак, наша работа предполагает, что такая опухоль будет отвечать на высокую концентрацию аскорбиновой кислоты (это другое название для витамина С). И не потому, что, как все думают, витамин С — это антиоксидант. В данном случае клетки опухоли совершают самоубийство, когда видят такой высокий уровень аскорбата, потому что они превращают аскорбат в дегидроаскорбат, который представляет собой не антиоксидант, а наоборот, оксидант. Он может войти в опухоль, как троянский конь, и призвать туда больше оксидантов, которые наносят много ущерба. Вместо того чтобы давать антиоксидант, который предотвращает рак, мы предполагаем, что витамин С в присутствии опухоли становится оксидантом, который убивает такую опухоль через оксидативный стресс. Вот почему это работает.

— А что вы можете сказать о рекомендациях Всемирной организации здравоохранения и Международного агентства по исследованию рака касательно канцерогенных продуктов? Например, пару лет назад они провозгласили, что продукты из переработанного мяса могут вызывать рак. Действительно ли потребление определенного типа еды так важно для развитая рака?

— Ну, я не диетолог и не разбираюсь в канцерогенности мяса. Как я уже сказал, я считаю самым опасным канцерогеном сахар. Не потому, что он прямой канцероген, а потому, что он поднимает уровень инсулина в крови, что способствует образованию рака. Есть доказательства, что высокие уровни гормонов и стероидов, которые часто дают животным для более быстрого роста, могут быть губительны для здоровья людей. Лично я думаю, что это сравнимо с поеданием сахара. Нам часто дают советы есть меньше мяса и жиров, но следовало бы говорить перестать есть столько сахара. Хотя, по-моему, умеренность — это всегда хорошая идея.

Кроме того, сахар повышает аппетит. Я не знаю, говорят ли так в России, но в США мы говорим «внутри всегда есть место для десерта», и в конце приема пищи, как бы вы ни чувствовали себя объевшимися, что-то сладкое вы всегда можете съесть. Это снова из-за нашей эволюции, пытаться есть так много еды, как мы только можем, потому что мы не были достаточно умны, чтобы планировать (смеется).

Медведи, мне кажется, достаточно умны для того, чтобы строить планы. Они думают: «Мне лучше бы есть много, потому что сейчас осень». Мы просто естественно предрасположены к зависимости от сахара, чтобы получить этот жир, поэтому обычно все, к чему вы добавили сахар, будет казаться вкуснее. Вот в чем причина, почему пищевая промышленность добавляет его всюду, потому что они видят, что так смогут продать больше. То есть я согласен, что могут быть добавки в мясе, которые повышают риск развития опухолей, но, мне кажется, это менее опасно, чем сахар.

— Не могли бы вы рассказать о своих текущих исследованиях?

— Мы продолжаем разбираться с тем, как PI-3-киназа связана с инсулиновой резистентностью и как это может повысить риск рака. Мы пытаемся понять, как лучше использовать ингибиторы (вещества, подавляющие действие ферментов, — прим. Indicator.Ru) PI-3-киназы, чтобы вылечить рак, и это усложняется тем, что, когда человеку дают эти ингибиторы, это вызывает резистентность к инсулину. А как я говорил вам раньше, иметь высокий уровень инсулина в крови плохо. Вы даете ингибитор, пытаясь заблокировать рост опухоли, но вы поднимаете уровень инсулина, который может преодолеть эффект ингибирования в опухоли. Мы пытаемся понять, как лучше справиться с этим повышением уровня инсулина, которое может свести на нет всю эффективность лекарства.

Один из способов — кетогенная диета. Она исключает углеводы, поэтому вы можете поддерживать уровни инсулина невероятно низкими. С ней у лечения пациентов больше шансов на успех. Но нам нужно доказать это, у нас есть доказательства на уровне доклинических исследований.

Также мы работаем над упомянутым исследованием, продумываем дизайн клинических испытаний, чтобы проверить, что идея четырехкратного внутривенного введения витамина С может быть эффективна против раков типа KRAS: рака поджелудочной, прямой кишки и так далее. Это может дать нам выработать единственный препарат или комбинацию препаратов, чтобы очень сильно снизить смертность. Большинство пациентов с раком легких и мутациями в KRAS умирает, у нас нет от них лекарства, то же самое для рака поджелудочной и прямой кишки.

— Можете ли вы представить состояние медицины через 15 лет? Что изменится?

— Я думаю, через 15 лет полногеномное или полноэкзомное секвенирование будет обычным делом, возможно, для каждого рожденного ребенка. Мы сможем с самого начала жизни человека противостоять заболеваниям, к которым он предрасположен.

Мы сможем собирать данные из разных учреждений, искать тенденции и вариации конкретных болезней от человека к человеку. Это происходит сейчас, но думаю, это станет привычно в будущем.

Еще одна вещь. Я думаю, мы продвинемся в том, что называем эпигенетическим секвенированием. Мы начинаем понимать не кодируемые в ДНК изменения и то, как они могут передаваться другому поколению. Это не настоящие изменения нуклеотидов, а модификации ДНК, которые могут передаваться потомству и меняться в течение жизни. И здесь можно будет прийти на проверку и посмотреть, какие изменения возникли за прошлый год, например, в иммунной системе.

Говоря о раке, я думаю, можно будет отслеживать ДНК раковых клеток, плавающих в крови. Они растут быстрее, но и умирают быстрее, и их ДНК выбрасывается в кровь. Из 5 мл крови можно узнать, нет ли там мутантов по генам B-Raf, KRAS или других генов, которые мы зовем «горячими точками». Благодаря этому ваш врач обратил бы на это внимание, даже если пока нет никаких симптомов и признаков. Если это бы показало, что у вас есть растущая опухоль, вам могли бы назначить лекарство, возможно с витамином С, которое бы нацеливалось на опухоль этого типа. Это лекарство относительно безобидно и не имеет сильных побочных эффектов. Если оно может убить очень-очень раннюю опухоль, вы вылечены.

По моему мнению, для успешного лечения рака нужно начинать раньше, чем мы делаем сегодня. Обычно мы не успеваем объединить усилия с таргетной терапией. Конечно, чтобы одобрить лекарство, надо проверить его на заболевании на поздней стадии, но на таких стадиях рак уже сложно вылечить. Если мы направим таргетную терапию на ранние стадии, у нас намного больше шансов вылечить пациента. Конечно, идеальное время для начала лечения — когда опухоль малюсенькая, ее даже еще не видно, но есть доказательства ее существования. Я считаю, что эта революция должна произойти в ближайшие 15 лет.

— Как гражданин России, я хотел бы спросить, знаете ли вы российских ученых (или, может, вы работали с ними)?

— Мне до сих пор не доводилось сотрудничать с российскими учеными.

— А вы бывали в России?

— Нет, еще нет. Я бы с удовольствием поехал, особенно в Санкт-Петербург, я так много слышал о нем. Недавно я пересмотрел «Войну и мир» на BBC, я читал ее 35-40 лет назад, и было таким удовольствием увидеть этот фильм и вернуть все эти воспоминания. Конечно, я однозначно хочу съездить в Россию, в Санкт-Петербург, чтобы увидеть этот исторический город, его архитектуру, и Москву я тоже хотел бы посмотреть.

— Мой последний вопрос может показаться немного странным, но я все же задам его. Не могли бы вы прокомментировать такое мнение: «Человек с раком на летальной стадии, которому осталось полгода, не должен тратить время на лечение и должен просто дожить остаток его жизни».

— Мне кажется, иногда это хорошее решение. Если это рак, существующие методы его терапии могут просто продлить жизнь на месяц или два, но побочные эффекты этих лекарств так трудно преодолимы, что пациент будет чувствовать боль и дискомфорт до самого конца… Надо просто посчитать, как много хороших дней ему осталось и как много дней ему осталось в целом. И, конечно, надо быть уверенным, что мы не потратим огромное количество времени, или усилий, или денег, а это только причинит пациенту больше дискомфорта, но не продлит ему жизнь значительно.

Есть некоторый ажиотаж вокруг иммунной терапии. Может быть, это еще одна дополнительная вещь, которая будет общепринятой через 15 лет. Она действительно может изменить сам подход к лечению рака. Бывает, что люди на последней стадии после нее переживают полную ремиссию и выздоравливают. Если точно знать, как предсказать такие случаи, и если бы мы знали, что мы могли бы вылечить всех иммунной терапией, тогда, очевидно, мы должны это сделать, ведь полное излечение (пусть и не без побочных эффектов) отличается от продления жизни на два-три месяца с большим количеством болезненных побочных эффектов.

Конечно, иммунная терапия может привести к аутоиммунным заболеваниям, но некоторые из них лечатся, да и мы становимся умнее, чтобы найти правильный вариант иммунной терапии для конкретного пациента. С другой стороны, это выглядит как безнадежная попытка, основанная на понимании, почему новая терапия, которая должна работать, не работает, и мне придется сказать, что пациентам нужно ее прекратить. Это очень сложный ответ на сложный вопрос, моральная дилемма. Чем больше мы узнаем о механизмах рака, тем лучше мы предсказываем, будет ли смысл в терапии или нет, и можем с уверенностью сказать, что мы можем помочь.

Понравился материал? Добавьте Indicator.Ru в «Мои источники» Яндекс.Новостей и читайте нас чаще.

Подписывайтесь на Indicator.Ru в соцсетях: Facebook, ВКонтакте, Twitter, Telegram, Одноклассники.