Токсичный пестицид превратили в лекарство против резистентных бактерий

Исследователи из Калининграда и Санкт-Петербурга синтезировали азотсодержащие циклические соединения, отличающиеся друг от друга положением боковых заместителей. «Родственники» этих веществ являются токсичными и канцерогенными для человека пестицидами, однако модификации позволили сделать их сильным оружием против устойчивых к большинству антибиотиков бактерий. Статья опубликована в Antibiotics.

N-Арил-C-нитроазолы — важный класс гетероциклических соединений. Они применяются в качестве пестицидов, а также как средство для борьбы с грибками. Вместе с тем эти вещества могут быть токсичными для человека и вызывать мутации. Их достаточно редко используют, потому и сведения о них в литературе по медицинской химии представлены в очень незначительном объеме. Однако недавно появилось мнение, что группы опасных соединений, которые в настоящее время избегают, могут помочь в борьбе с резистентными бактериями. Правда, для снижения токсических эффектов потребуется большая работа на молекулярном уровне, тщательная оптимизация молекулярного окружения вокруг нитрогетероароматической «боеголовки». Возможность такого подхода продемонстрировали еще в начале нулевых для противотуберкулезных нитроимидазольных препаратов деламанида и претоманида. Они действуют как пролекарства, то есть само вещество неактивно, но приобретает новые свойства, попадая в среду организма.

Ученые Балтийского федерального университета имени И. Канта совместно с коллегами из Санкт-Петербургского государственного университета, НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Л. Пастера и НИИ фтизиопульмонологии в Санкт-Петербурге занимаются поиском новых эффективных антибактериальных препаратов, исследуя различные азотные гетероароматические соединения с нитрогруппой. Ранее обнаруженное соединение OTB-021 хорошо сработало против лекарственно-чувствительного штамма бактерий-возбудителей туберкулеза, но оказалось бессильно против штаммов патогенов, принадлежащих к так называемой панели ESKAPE. ESKAPE — это аббревиатура названий бактерий, чаще всего развивающих устойчивость к антибиотикам: Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa и Enterobacter aerogenes.

Чтобы понять, как преобразовать соединение, чтобы оно воздействовало на эти резистентные бактерии, ученые сконструировали на основе OTB-021 два изомерных (то есть одинаковых по составу, но различных по атомному расположению) ряда. Боковые аминогруппы меняли свое положение так, чтобы сделать более компактным ароматическое богатое азотом ядро вещества, это должно снизить токсичность. Тестирование чувствительности микроорганизмов к новым соединениям авторы проводили при помощи диско-диффузионного метода. В чашке Петри с бактериальной суспензией сравнивали диаметр зоны подавления роста бактерий вокруг диска, пропитанного раствором антибиотика и вокруг высушенного раствора полученных соединений.

Выяснилось, что представители панели ESKAPE легко подавлялись новыми веществами. Минимальная концентрация химического соединения, которая предотвращает видимый рост бактерии или бактерий (мкг/мл) для исследуемого вещества показывает результат, сопоставимый с действием антибиотика ципрофлоксацина: например, для энтерококка требуется 0,3 мкг/мл антибиотика или 2 мкг/мл одного из новых веществ. В то же время M. Tuberculosis, которому пиримидин OTB-021 наносил урон изначально, оказался совсем нечувствительным к новым веществам. Чтобы выяснить, почему активность вещества оказалась противоположной направленности, ученые исследовали влияние вещества на фермент бактерий, который отвечает за перенос азота. Предполагалось, что OTB-021 реагирует с его нитрогруппой, отдает электрон, проходит реакция. Этого не случилось, то есть нет зависимости между активностью соединений, направленной на E. Faecium (энтерококк фекальный, условно-патогенная бактерия), и их восстановительным потенциалом. Ученые подчеркивают множественность факторов, влияющих на активность соединения.

«Исходя из структуры антимикобактериального OTB-021, который был лишен активности против возбудителей ESKAPE, мы разработали, синтезировали и протестировали две взаимно изомерные серии новых упрощенных аналогов с аминогруппой, меняющей свое структурное положение. Эти соединения продемонстрировали способность подавлять рост всех патогенов ESKAPE. Вероятно, в дальнейшем полученные вещества помогут разработать эффективные лекарства против бактериальных заболеваний, которые иногда очень трудно лечить», — надеется один из авторов работы, профессор РАН и профессор-исследователь Института живых систем БФУ имени И. Канта Михаил Красавин.

Понравился материал? Добавьте Indicator.Ru в «Мои источники» Яндекс.Новостей и читайте нас чаще.

Пресс-релизы о научных исследованиях, информацию о последних вышедших научных статьях и анонсы конференций, а также данные о выигранных грантах и премиях присылайте на адрес science@indicator.ru.